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La célula ejecuta una continua operación de calidad de proteínas —
y el envejecimiento es en parte lo que sucede cuando se ralentiza.
Cada célula del cuerpo produce miles de proteínas por minuto y, al mismo tiempo, ejecuta un sistema de vigilancia para identificar cada una que se ha plegado incorrectamente, se ha agregado o ha sido dañada oxidativamente. La red de chaperonas, el sistema ubiquitina-proteasoma y la vía de la autofagia constituyen juntos la proteostasis: el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas. Cuando estos sistemas funcionan bien, las proteínas dañadas se eliminan antes de que se acumulen. Cuando disminuyen con la edad, las proteínas que no logran eliminar comienzan a definir el paisaje celular del tejido envejecido.
I
Por qué la célula no puede simplemente
permitir que se acumulen proteínas dañadas.
Una proteína solo es útil cuando está correctamente plegada en su conformación tridimensional funcional. La secuencia de aminoácidos que un ribosoma ensambla a partir del ARNm no es, por sí misma, una proteína funcional; es una cadena lineal que debe plegarse en la forma precisa que requiere su función biológica. En el ambiente lleno y químicamente reactivo del interior celular, lograr y mantener ese plegamiento correcto no es trivial. Las proteínas recién sintetizadas pueden plegarse incorrectamente. Las proteínas correctamente plegadas pueden desplegarse bajo estrés (calor, daño oxidativo, cambios de pH). E incluso las proteínas bien plegadas pueden verse comprometidas funcionalmente a medida que acumulan modificaciones postraduccionales o encuentran subproductos metabólicos reactivos.
La consecuencia de no eliminar las proteínas mal plegadas no es simplemente una pérdida de su función individual. Las proteínas mal plegadas son promiscuamente pegajosas: sus regiones hidrofóbicas expuestas, que en las proteínas correctamente plegadas están enterradas en el interior de la estructura, están disponibles para interacciones aberrantes con otras proteínas. Una proteína mal plegada puede reclutar proteínas correctamente plegadas para formar agregados, comprometiendo su función. Los agregados de proteínas pueden secuestrar chaperonas moleculares, reduciendo la capacidad de la célula para plegar nuevas proteínas correctamente. Y en casos extremos, grandes agregados de proteínas pueden alterar las membranas celulares, desencadenar señales inflamatorias e iniciar el tipo de respuestas de estrés celular que finalmente conducen a la senescencia o la muerte celular. La agregación de proteínas que es visible en el tejido envejecido —y que es la firma celular de prácticamente todas las principales afecciones neurodegenerativas— es la consecuencia de la falla de la proteostasis a gran escala.
La red de proteostasis es la respuesta de la célula a este desafío: un conjunto integrado de sistemas —síntesis, asistencia al plegamiento, vigilancia de la calidad y degradación— que juntos mantienen el proteoma en un estado funcional. Cada brazo de esta red está activamente regulado, responde a las señales de estrés celular y disminuye su capacidad con la edad de formas que se han caracterizado en organismos modelo y estudios de tejidos humanos. Comprender la proteostasis es comprender una de las dimensiones más fundamentales de lo que significa el envejecimiento celular a nivel molecular, y una que se conecta directamente con el marco de los rasgos distintivos del envejecimiento establecido en el artículo anterior de esta serie.
Una proteína mal plegada no es simplemente
un componente roto.
Es una responsabilidad activa —
una que recluta proteínas correctamente
plegadas en agregados y secuestra
la maquinaria necesaria para plegar
nuevas proteínas.
La red de proteostasis
Tres sistemas que juntos
mantienen el proteoma celular.
Cada sistema maneja una dimensión distinta de la calidad de las proteínas, desde la prevención de un plegamiento incorrecto en la síntesis hasta la degradación de proteínas dañadas una por una, y la eliminación de grandes agregados y orgánulos completos a través de la autofagia.
Sistema 01
Chaperonas Moleculares
Prevención · Replegamiento · Clasificación
Las chaperonas moleculares —particularmente las familias HSP70 y HSP90, junto con el gran complejo en forma de barril GroEL/HSP60— asisten a las proteínas recién sintetizadas para lograr su plegamiento correcto al unirse a sus regiones hidrofóbicas expuestas y prevenir la agregación aberrante durante el proceso de plegamiento. Las chaperonas también clasifican las proteínas ya plegadas que han sido desnaturalizadas por el estrés: primero intentan el replegamiento, y si este falla, entregan la proteína irremediablemente dañada al sistema ubiquitina-proteasoma para su degradación. La respuesta al choque térmico —el programa transcripcional coordinado por HSF1 que regula al alza la expresión de chaperonas bajo estrés proteotóxico— es una de las respuestas al estrés más conservadas en biología, presente desde bacterias hasta mamíferos y regulada en parte por la desacetilación de HSF1 mediada por SIRT1. Los estudios se realizaron de forma independiente y no involucraron ningún producto específico de Codeage.
Sistema 02
Sistema Ubiquitina-Proteasoma
Etiquetado · Degradación · Reciclaje
El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) es la maquinaria principal de la célula para la degradación selectiva de proteínas. Las proteínas destinadas a la degradación se marcan con cadenas de ubiquitina —una pequeña proteína de 76 aminoácidos— a través de una cascada de enzimas E1, E2 y E3. La proteína poliubiquitinada es entonces reconocida e introducida en el proteasoma 26S, un gran complejo proteasa en forma de barril que despliega y degrada la proteína en pequeños fragmentos peptídicos, liberando la ubiquitina para su reutilización y los aminoácidos para su incorporación en nuevas proteínas. El UPS maneja la mayoría de las proteínas reguladoras de vida corta (ciclina, p53, IκB) y la mayoría de las proteínas mal plegadas identificadas por el sistema de clasificación de chaperonas. La actividad del proteasoma disminuye significativamente con la edad en todos los tejidos, un declive asociado con la acumulación de agregados proteicos poliubiquitinados que sobrecargan la capacidad del sistema.
Sistema 03
Autofagia
Eliminación masiva · Selectiva · Orgánulos
La autofagia —literalmente "comerse a sí mismo"— es el sistema de degradación masiva de la célula, capaz de eliminar grandes agregados de proteínas, orgánulos dañados (mitofagia para las mitocondrias, lipofagia para las gotitas lipídicas), e incluso patógenos que el proteasoma no puede acomodar. En la macroautofagia, una estructura de doble membrana llamada autofagosoma engulle el material objetivo y se fusiona con un lisosoma, donde el contenido es degradado por enzimas lisosomales. La autofagia mediada por chaperonas (CMA) es una forma selectiva que transloca directamente proteínas individuales que llevan el motivo KFERQ a través de la membrana lisosomal para su degradación. SIRT1 —la desacetilasa dependiente de NAD+— es un regulador clave del inicio de la autofagia a través de su desacetilación de ATG5, ATG7 y LC3, conectando la maquinaria de autofagia directamente con el estado de NAD+ de la célula. La autofagia disminuye sustancialmente con la edad, contribuyendo a la acumulación de orgánulos dañados y agregados de proteínas en el tejido envejecido.
II
Cómo la proteostasis se conecta
con la red más amplia del envejecimiento celular.
El fallo de la proteostasis no es un hecho aislado, sino que está profundamente entrelazado con las otras características del envejecimiento que se tratan en esta serie. La conexión con el NAD+ se establece a través de la SIRT1: la desacetilasa que regula tanto la respuesta al choque térmico (desacetilando la HSF1) como la iniciación de la autofagia (desacetilando las proteínas ATG) requiere NAD+ como cofactor. Cuando el conjunto de NAD+ disminuye con la edad —impulsado por la reducción de NAMPT y la degradación mediada por CD38 documentada en el envejecimiento inmunitario—, la actividad de la SIRT1 disminuye, y la activación transcripcional de los genes chaperones y la maquinaria de autofagia se atenúa correspondientemente. La capacidad de la célula para responder al estrés proteotóxico está, en este sentido, río abajo del conjunto de NAD+ que determina la actividad de la SIRT1.
La conexión con la senescencia se da en ambas direcciones. Las células senescentes, descritas en el artículo sobre células senescentes, secretan el SASP, una señal inflamatoria crónica que incluye proteasas y citocinas que dañan las proteínas del entorno extracelular y desencadenan respuestas de proteínas desplegadas en las células vecinas. Simultáneamente, la disminución de la capacidad de proteostasis de las células envejecidas acelera la acumulación de proteínas mal plegadas que pueden activar la señalización inflamatoria a través del inflamasoma NLRP3 y otros sensores inmunitarios innatos, creando un bucle de retroalimentación en el que el fallo de la proteostasis impulsa la inflamación, y la inflamación compromete aún más la proteostasis. La dimensión epigenética se conecta a través de la deriva epigenética del envejecimiento: se han documentado cambios relacionados con la edad en la acetilación de histonas en los genes de las subunidades del proteasoma y en los genes relacionados con la autofagia, lo que sugiere que la capacidad transcripcional para regular al alza los sistemas de proteostasis en respuesta al estrés se ve parcialmente comprometida por el envejecimiento epigenético.
Las intervenciones más consistentemente asociadas con el mantenimiento de la capacidad de proteostasis en los sistemas modelo de envejecimiento son aquellas que activan las mismas vías implicadas en la extensión de la longevidad de forma más amplia: la restricción calórica, que activa la SIRT1 a través de la relación NAD+/NADH elevada de la ingesta calórica reducida; la activación de la AMPK, que fosforila la ULK1 para iniciar la autofagia; y la inhibición de la mTOR, que libera la autofagia de la supresión tónica que la mTOR impone en condiciones de abundancia de nutrientes. La convergencia de estas vías asociadas a la longevidad en el mantenimiento de la proteostasis —junto con su convergencia en el control de calidad mitocondrial— sugiere que la homeostasis proteica es uno de los resultados centrales que la biología de la longevidad exitosa debe mantener.
Cómo falla la proteostasis con la edad
Cuatro formas documentadas en que la red de proteostasis
disminuye en los tejidos envejecidos.
Estos son cambios mecanísticos documentados en la literatura sobre biología del envejecimiento, no afirmaciones sobre resultados. Los estudios a los que se hace referencia se llevaron a cabo de forma independiente y no implicaron ningún producto específico de Codeage.
El factor de transcripción de choque térmico que regula al alza las chaperonas bajo estrés se vuelve menos sensible con la edad
HSF1 —el factor de transcripción maestro que impulsa la expresión de los genes chaperones (HSP70, HSP90, HSP27 y otros) en respuesta al estrés proteotóxico— muestra una capacidad de activación progresivamente reducida en células y tejidos envejecidos en múltiples organismos modelo. Los mecanismos son complejos: la actividad de HSF1 está regulada por modificaciones post-traduccionales que incluyen la acetilación (regulada por SIRT1) y la fosforilación, y su competencia transcripcional está influenciada por el estado epigenético de los promotores de los genes chaperones. La consecuencia práctica de la reducción de la capacidad de respuesta de HSF1 es que las células envejecidas que experimentan el mismo nivel de estrés proteotóxico regulan al alza la expresión de las chaperonas de forma menos robusta que las células jóvenes, dejando una fracción más amplia de proteínas estresadas sin asistencia y en riesgo de agregación aberrante.
La actividad del proteasoma disminuye con la edad y la composición de sus subunidades cambia, afectando los sustratos que puede procesar
El proteasoma 26S —la maquinaria principal para la degradación de proteínas marcadas con ubiquitina— muestra disminuciones documentadas tanto en la actividad catalítica como en la fidelidad de ensamblaje en el tejido envejecido. Estudios en roedores envejecidos y tejido humano encuentran niveles reducidos de subunidades del proteasoma, cambios en la proporción del proteasoma 20S estándar con respecto a sus variantes inmunoproteasoma y con tapa PA28, y acumulación de proteínas poliubiquitinadas que exceden la capacidad de procesamiento del sistema. El proteasoma 20S también puede degradar algunas proteínas oxidadas de manera independiente de la ubiquitina, pero esta capacidad parece estar particularmente comprometida en el tejido envejecido, lo que contribuye a la acumulación preferencial de proteínas modificadas oxidativamente documentada en las células envejecidas.
El flujo autofágico disminuye en múltiples etapas con la edad, incluyendo la formación de autofagosomas, la fusión y la degradación lisosomal
La capacidad de autofagia disminuye con la edad debido a defectos en múltiples puntos de la vía: reducción de la expresión de proteínas iniciadoras de la autofagia (Beclin-1, ATG5, ATG7), alteración de la fusión autofagosoma-lisosoma y disminución de la acidificación lisosomal y la actividad de la hidrolasa. La regulación de las proteínas ATG mediada por SIRT1 proporciona un mecanismo a través del cual la disminución de NAD+ contribuye al deterioro de la autofagia, pero la desregulación de mTOR, la acumulación de lipofuscina en los lisosomas y la disminución de la expresión de genes de autofagia bajo cambios epigenéticos relacionados con la edad contribuyen de forma independiente. La acumulación de lipofuscina, un agregado entrecruzado de proteínas y lípidos oxidados que no puede ser degradado ni por el proteasoma ni por la autofagia, es un marcador directo del fallo autofágico en las células post-mitóticas, y su acumulación progresiva con la edad es una de las características más consistentes del envejecimiento celular en todos los tejidos.
Los tres sistemas de proteostasis normalmente se coordinan: el envejecimiento interrumpe el traspaso entre la clasificación de chaperonas y la degradación
En las células jóvenes, los tres sistemas de proteostasis operan como una red integrada: las chaperonas intentan primero el replegamiento; si el replegamiento falla, entregan los sustratos irreparablemente dañados al UPS o, para agregados más grandes, a la autofagia. Este traspaso está coordinado por proteínas como BAG3, que conecta directamente HSP70 con las vías de eliminación autofágica (un proceso llamado autofagia selectiva asistida por chaperonas, o CASA), y por CHIP, una ubiquitina ligasa E3 que opera en la interfaz entre la clasificación de chaperonas y la degradación por UPS. Con la edad, esta coordinación se interrumpe: la disminución de la actividad de las chaperonas significa que los sustratos llegan al UPS ya parcialmente agregados y difíciles de desplegar; la disminución de la capacidad del UPS significa que los sustratos que deberían ser manejados por el proteasoma se redirigen a la autofagia, que a su vez está comprometida; y el sistema de autofagia sobrecargado acumula el material agregado que no puede eliminar. El resultado es un fallo compuesto de toda la red, no solo de los componentes individuales.
III
Lo que la investigación en proteostasis nos dice
sobre lo que la célula realmente está protegiendo.
La red de proteostasis es, en un nivel, un sistema de control de calidad para las proteínas. En un nivel más profundo, es el mecanismo por el cual la célula preserva la información funcional codificada en su genoma, porque una proteína que ha sido sintetizada correctamente pero a la que se le ha permitido plegarse mal y agregarse ha perdido la información codificada en su gen con la misma certeza que si ese gen hubiera mutado. La distinción entre la información genómica y la proteína funcional expresada es la distinción entre el código y la ejecución. La proteostasis mantiene la ejecución.
Este encuadre conecta la proteostasis con la regulación del genoma y el mantenimiento epigenético tratados anteriormente en esta serie de una manera específica: la célula no solo mantiene la integridad de su ADN, sino que mantiene la integridad de toda la cadena desde el ADN hasta la proteína funcional. Los errores pueden aparecer en cualquier paso: mutación del ADN, error de transcripción, defecto de empalme, error de traducción, modificación postraduccional que sale mal o plegamiento incorrecto de proteínas. La proteostasis es el punto de control de calidad final, el sistema que detecta los errores que han pasado por cada paso anterior y decide si intenta corregirlos o iniciar la degradación.
La investigación sobre la red de proteostasis en el contexto de la longevidad ha encontrado evidencia consistente de que las personas de mayor edad —incluidas las poblaciones centenarias estudiadas en el artículo sobre supercentenarios— muestran marcadores de proteostasis relativamente mejor conservados en comparación con los no supervivientes de la misma edad. La acumulación de agregados de proteínas ubiquitinadas y lipofuscina, los marcadores más directamente indicativos de un fallo de proteostasis, parece atenuada en individuos de larga vida. Si esta capacidad de proteostasis mejor conservada es una causa o una consecuencia de la biología de la longevidad más amplia de los más ancianos —o, lo más probable, ambas cosas— es un área activa de investigación. La biología de este campo continúa desarrollándose, y lo que aquí se describe refleja el estado actual de una literatura que añade nuevos detalles mecanísticos con cada ciclo de investigación.
La proteostasis no es mantenimiento.
Es el mecanismo por el cual
la célula preserva la información
funcional codificada en su genoma—
porque una proteína sintetizada
correctamente a la que se le ha
permitido agregarse ha perdido
esa información con la misma
certeza que una mutación.
Codeage · El Código de la Longevidad
Un sistema construido para
el largo plazo.
El Código de la Longevidad es un sistema diario de cuatro pilares, con cada fórmula adaptada a una dimensión específica de cómo el cuerpo se mantiene a lo largo del tiempo.
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