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La cellule mène une opération continue de
qualité des protéines —
et le vieillissement est en partie ce qui arrive quand elle ralentit.
Chaque cellule du corps produit des milliers de protéines par minute et gère simultanément un système de surveillance pour identifier toutes celles qui se sont mal repliées, agrégées ou ont été endommagées par oxydation. Le réseau de chaperonnes, le système ubiquitine-protéasome et la voie de l'autophagie constituent ensemble la protéostase — le maintien de l'homéostasie des protéines. Lorsque ces systèmes fonctionnent bien, les protéines endommagées sont éliminées avant de s'accumuler. Lorsqu'ils déclinent avec l'âge, les protéines qu'ils ne parviennent pas à éliminer commencent à définir le paysage cellulaire des tissus vieillissants.
I
Pourquoi la cellule ne peut pas simplement
laisser les protéines endommagées s'accumuler.
Une protéine n'est utile que lorsqu'elle est correctement repliée dans sa conformation tridimensionnelle fonctionnelle. La séquence d'acides aminés qu'un ribosome assemble à partir de l'ARNm n'est pas, en soi, une protéine fonctionnelle — c'est une chaîne linéaire qui doit se replier dans la forme précise que son rôle biologique exige. Dans l'environnement encombré et chimiquement réactif de l'intérieur de la cellule, atteindre et maintenir ce repliement correct n'est pas trivial. Les protéines nouvellement synthétisées peuvent se replier incorrectement. Les protéines correctement repliées peuvent se déplier sous l'effet du stress — chaleur, dommages oxydatifs, changements de pH. Et même les protéines bien repliées peuvent être fonctionnellement compromises lorsqu'elles accumulent des modifications post-traductionnelles ou rencontrent des sous-produits métaboliques réactifs.
La conséquence de l'incapacité à éliminer les protéines mal repliées n'est pas simplement une perte de leur fonction individuelle. Les protéines mal repliées sont collantes de manière promiscueuse — leurs régions hydrophobes exposées, qui chez les protéines correctement repliées sont enfouies à l'intérieur de la structure, sont disponibles pour des interactions aberrantes avec d'autres protéines. Une protéine mal repliée peut recruter des protéines correctement repliées dans des agrégats, compromettant leur fonction. Les agrégats protéiques peuvent séquestrer les chaperonnes moléculaires, réduisant la capacité de la cellule à replier correctement les nouvelles protéines. Et dans les cas extrêmes, de grands agrégats protéiques peuvent perturber les membranes cellulaires, déclencher une signalisation inflammatoire et initier le type de réponses au stress cellulaire qui finissent par entraîner la sénescence ou la mort cellulaire. L'agrégation de protéines visible dans les tissus vieillissants — et qui est la signature cellulaire de pratiquement toutes les principales maladies neurodégénératives — est la conséquence en aval d'une défaillance de la protéostase à grande échelle.
Le réseau de protéostase est la réponse de la cellule à ce défi : un ensemble intégré de systèmes — synthèse, assistance au repliement, surveillance de la qualité et dégradation — qui maintiennent ensemble le protéome dans un état fonctionnel. Chaque bras de ce réseau est activement régulé, répond aux signaux de stress cellulaire et diminue en capacité avec l'âge d'une manière qui a été caractérisée dans des études sur des organismes modèles et des tissus humains. Comprendre la protéostase, c'est comprendre l'une des dimensions les plus fondamentales de ce que signifie le vieillissement cellulaire au niveau moléculaire — et une dimension qui se connecte directement au cadre des signes du vieillissement que l'article précédent de cette série a établi.
Une protéine mal repliée n'est pas simplement
un composant cassé.
C'est un fardeau actif —
qui recrute des protéines correctement repliées
dans des agrégats
et séquestre la machinerie
nécessaire au repliement de nouvelles protéines.
Le réseau de Protéostase
Trois systèmes qui maintiennent ensemble
le protéome cellulaire.
Chaque système gère une dimension distincte de la qualité des protéines — de la prévention du mauvais repliement lors de la synthèse, à la dégradation des protéines endommagées une par une, jusqu'à l'élimination de grands agrégats et d'organites entiers par autophagie.
Système 01
Chaperonnes moléculaires
Prévention · Repliement · Triage
Les chaperonnes moléculaires — en particulier les familles HSP70 et HSP90, ainsi que le grand complexe GroEL/HSP60 en forme de baril — aident les protéines nouvellement synthétisées à atteindre leur repliement correct en se liant à leurs régions hydrophobes exposées et en prévenant l'agrégation aberrante pendant le processus de repliement. Les chaperonnes trient également les protéines déjà repliées qui ont été dénaturées par le stress : elles tentent d'abord le repliement, et si le repliement échoue, elles remettent la protéine irréparablement endommagée au système ubiquitine-protéasome pour dégradation. La réponse au choc thermique — le programme transcriptionnel coordonné par HSF1 qui régule à la hausse l'expression des chaperonnes sous stress protéotoxique — est l'une des réponses au stress les plus conservées en biologie, présente des bactéries aux mammifères et régulée en partie par la désacétylation de HSF1 médiée par SIRT1. Les études ont été menées indépendamment et n'ont impliqué aucun produit Codeage spécifique.
Système 02
Système Ubiquitine-Protéasome
Marquage · Dégradation · Recyclage
Le système ubiquitine-protéasome (SUP) est la machinerie principale de la cellule pour la dégradation sélective des protéines. Les protéines destinées à la dégradation sont marquées par des chaînes d'ubiquitine — une petite protéine de 76 acides aminés — via une cascade d'enzymes E1, E2 et E3. La protéine polyubiquitinée est ensuite reconnue et introduite dans le protéasome 26S, un grand complexe de protéase en forme de baril qui déplie et dégrade la protéine en courts fragments peptidiques, libérant l'ubiquitine pour réutilisation et les acides aminés pour incorporation dans de nouvelles protéines. Le SUP gère la majorité des protéines régulatrices à courte durée de vie (cycline, p53, IκB) et la plupart des protéines mal repliées identifiées par le système de triage des chaperonnes. L'activité du protéasome diminue significativement avec l'âge dans tous les tissus — un déclin associé à l'accumulation d'agrégats protéiques polyubiquitinés qui dépassent la capacité du système.
Système 03
Autophagie
Nettoyage en vrac · Sélectif · Organite
L'autophagie — littéralement "auto-manger" — est le système de dégradation en vrac de la cellule, capable d'éliminer de grands agrégats protéiques, des organites endommagés (mitophagie pour les mitochondries, lipophagie pour les gouttelettes lipidiques), et même des agents pathogènes que le protéasome ne peut pas accueillir. En macroautophagie, une structure à double membrane appelée autophagosome englobe le matériel cible et fusionne avec un lysosome, où le contenu est dégradé par des enzymes lysosomales. L'autophagie médiatisée par les chaperonnes (CMA) est une forme sélective qui transloque directement des protéines individuelles portant le motif KFERQ à travers la membrane lysosomale pour dégradation. SIRT1 — la désacétylase dépendante du NAD+ — est un régulateur clé de l'initiation de l'autophagie par sa désacétylation d'ATG5, ATG7 et LC3, reliant directement la machinerie d'autophagie à l'état de NAD+ de la cellule. L'autophagie diminue considérablement avec l'âge, contribuant à l'accumulation d'organites endommagés et d'agrégats protéiques dans les tissus vieillissants.
II
Comment la protéostase se connecte
au réseau plus large du vieillissement cellulaire.
La défaillance de la protéostase n'est pas isolée – elle est profondément liée aux autres caractéristiques du vieillissement abordées dans cette série. Le lien avec le NAD+ passe par la SIRT1 : la désacétylase qui régule à la fois la réponse au choc thermique (en désacétylant HSF1) et l'initiation de l'autophagie (en désacétylant les protéines ATG) nécessite du NAD+ comme cofacteur. Lorsque le pool de NAD+ diminue avec l'âge — en raison de la réduction de NAMPT et de la dégradation médiée par CD38 documentées dans le vieillissement immunitaire — l'activité de SIRT1 diminue, et l'activation transcriptionnelle des gènes chaperons et de la machinerie d'autophagie est en conséquence atténuée. La capacité de la cellule à répondre au stress protéotoxique est, dans ce sens, en aval du pool de NAD+ qui détermine l'activité de SIRT1.
Le lien avec la sénescence est bidirectionnel. Les cellules sénescentes, décrites dans l'article sur les cellules sénescentes, sécrètent le SASP — un signal inflammatoire chronique qui comprend des protéases et des cytokines qui endommagent les protéines dans l'environnement extracellulaire et déclenchent des réponses aux protéines mal repliées dans les cellules voisines. Simultanément, la capacité de protéostase déclinante des cellules vieillissantes accélère l'accumulation de protéines mal repliées qui peuvent activer la signalisation inflammatoire via l'inflammasome NLRP3 et d'autres capteurs immunitaires innés — créant une boucle de rétroaction dans laquelle la défaillance de la protéostase entraîne l'inflammation, et l'inflammation compromet davantage la protéostase. La dimension épigénétique est liée à la dérive épigénétique du vieillissement : des changements liés à l'âge dans l'acétylation des histones au niveau des gènes des sous-unités du protéasome et des gènes liés à l'autophagie ont été documentés, suggérant que la capacité transcriptionnelle à réguler à la hausse les systèmes de protéostase en réponse au stress est elle-même partiellement compromise par le vieillissement épigénétique.
Les interventions les plus constamment associées au maintien de la capacité de protéostase dans les systèmes modèles de vieillissement sont celles qui activent les mêmes voies impliquées dans l'allongement de la durée de vie de manière plus générale : la restriction calorique, qui active la SIRT1 par l'augmentation du rapport NAD+/NADH dû à la réduction de l'apport calorique ; l'activation de l'AMPK, qui phosphoryle l'ULK1 pour initier l'autophagie ; et l'inhibition de la mTOR, qui libère l'autophagie de la suppression tonique que la mTOR impose dans des conditions de plénitude nutritionnelle. La convergence de ces voies associées à la longévité sur le maintien de la protéostase — parallèlement à leur convergence sur le contrôle qualité mitochondrial — suggère que l'homéostasie des protéines est l'un des résultats centraux que la biologie de la longévité réussie doit maintenir.
Comment la protéostase échoue avec l'âge
Quatre façons documentées dont le réseau de protéostase
décline dans les tissus vieillissants.
Ce sont des changements mécanistiques documentés dans la littérature sur la biologie du vieillissement — pas des affirmations sur les résultats. Les études référencées ont été menées indépendamment et n'ont pas impliqué de produit Codeage spécifique.
Le facteur de transcription du choc thermique qui régule les chaperons en cas de stress devient moins réactif avec l'âge
HSF1 — le facteur de transcription maître qui stimule l'expression des gènes chaperons (HSP70, HSP90, HSP27 et autres) en réponse au stress protéotoxique — montre une capacité d'activation progressivement réduite dans les cellules et les tissus vieillis chez plusieurs organismes modèles. Les mécanismes sont complexes : l'activité HSF1 est régulée par des modifications post-traductionnelles, y compris l'acétylation (régulée par SIRT1) et la phosphorylation, et sa compétence transcriptionnelle est influencée par l'état épigénétique des promoteurs des gènes chaperons. La conséquence pratique de la réactivité réduite de HSF1 est que les cellules âgées soumises au même niveau de stress protéotoxique régulent moins fortement l'expression des chaperons que les jeunes cellules — laissant une plus grande fraction de protéines stressées sans assistance et à risque d'agrégation aberrante.
L'activité du protéasome diminue avec l'âge et la composition de ses sous-unités change — affectant les substrats qu'il peut traiter
Le protéasome 26S — la machinerie principale pour la dégradation des protéines marquées à l'ubiquitine — montre des déclins documentés à la fois dans l'activité catalytique et la fidélité de l'assemblage dans les tissus vieillis. Des études sur des rongeurs âgés et des tissus humains révèlent des niveaux réduits de sous-unités du protéasome, des changements dans le rapport du protéasome 20S standard à son immunoprotéasome et aux variantes coiffées par PA28, et une accumulation de protéines polyubiquitinées qui dépassent la capacité de traitement du système. Le protéasome 20S peut également dégrader certaines protéines oxydées de manière ubiquitine-indépendante, mais cette capacité semble être particulièrement compromise dans les tissus âgés — contribuant à l'accumulation préférentielle de protéines modifiées par oxydation documentée dans les cellules vieillissantes.
Le flux autophagique diminue à plusieurs étapes avec l'âge — y compris la formation d'autophagosomes, la fusion et la dégradation lysosomale
La capacité d'autophagie diminue avec l'âge par des défauts à plusieurs points de la voie : expression réduite des protéines initiatrices de l'autophagie (Beclin-1, ATG5, ATG7), fusion autophagosome-lysosome altérée, et acidification lysosomale et activité hydrolase en déclin. La régulation des protéines ATG médiée par SIRT1 fournit un mécanisme par lequel le déclin du NAD+ contribue à l'altération de l'autophagie — mais la dysrégulation de la mTOR, l'accumulation de lipofuscine dans les lysosomes, et l'expression déclinante des gènes de l'autophagie sous l'effet des changements épigénétiques liés à l'âge contribuent tous indépendamment. L'accumulation de lipofuscine — un agrégat réticulé de protéines et de lipides oxydés qui ne peut être dégradé ni par le protéasome ni par l'autophagie — est un marqueur direct de l'échec autophagique dans les cellules post-mitotiques, et son accumulation progressive avec l'âge est l'une des caractéristiques les plus constantes du vieillissement cellulaire à travers les tissus.
Les trois systèmes de protéostase se coordonnent normalement — le vieillissement perturbe le passage entre le triage chaperon et la dégradation
Dans les jeunes cellules, les trois systèmes de protéostase fonctionnent comme un réseau intégré : les chaperons tentent d'abord le repliement ; si le repliement échoue, ils confient les substrats irrémédiablement endommagés au UPS ou, pour les agrégats plus importants, à l'autophagie. Ce transfert est coordonné par des protéines comme BAG3, qui connecte directement HSP70 aux voies de clairance autophagique (un processus appelé autophagie sélective assistée par chaperon, ou CASA), et par CHIP, une ubiquitine ligase E3 qui opère à l'interface du triage chaperon et de la dégradation UPS. Avec l'âge, cette coordination est perturbée — l'activité chaperon déclinante signifie que les substrats arrivent au UPS déjà partiellement agrégés et difficiles à déplier ; la capacité UPS déclinante signifie que les substrats qui devraient être traités par le protéasome sont redirigés vers l'autophagie, elle-même compromise ; et le système autophagique dépassé accumule le matériel agrégé qu'il ne peut pas éliminer. Le résultat est un échec cumulatif de l'ensemble du réseau, et pas seulement des composants individuels.
III
Ce que la recherche sur la protéostase nous apprend
sur ce que la cellule protège réellement.
Le réseau de protéostase est, à un certain niveau, un système de contrôle qualité des protéines. À un niveau plus profond, c'est le mécanisme par lequel la cellule préserve l'information fonctionnelle encodée dans son génome — car une protéine correctement synthétisée mais qui a été autorisée à se replier de manière incorrecte et à s'agréger a perdu l'information encodée dans son gène aussi sûrement que si ce gène avait muté. La distinction entre l'information génomique et la protéine exprimée et fonctionnelle est la distinction entre le code et l'exécution. La protéostase maintient l'exécution.
Ce cadre relie la protéostase à la régulation du génome et au maintien épigénétique abordés précédemment dans cette série d'une manière spécifique : la cellule ne maintient pas seulement l'intégrité de son ADN — elle maintient l'intégrité de toute la chaîne, de l'ADN à la protéine fonctionnelle. Des erreurs peuvent survenir à chaque étape : mutation de l'ADN, erreur de transcription, défaut d'épissage, erreur de traduction, modification post-traductionnelle incorrecte ou mauvais repliement des protéines. La protéostase est le dernier point de contrôle qualité — le système qui détecte les erreurs qui ont passé toutes les étapes précédentes et décide de tenter une correction ou d'initier une dégradation.
La recherche sur le réseau de protéostase dans le contexte de la longévité a trouvé des preuves constantes que les personnes très âgées — y compris les populations centenaires étudiées dans l'article sur les supercentenaires — présentent des marqueurs de protéostase relativement mieux préservés par rapport aux non-survivants du même âge. L'accumulation d'agrégats protéiques ubiquitinylés et de lipofuscine, les marqueurs les plus directement indicatifs d'un échec de la protéostase, semble atténuée chez les individus à longue durée de vie. La question de savoir si cette capacité de protéostase mieux préservée est une cause ou une conséquence de la biologie plus large de la longévité chez les personnes très âgées — ou, plus probablement, les deux — est un domaine de recherche actif. La biologie de ce domaine continue de se développer, et ce qui est décrit ici reflète l'état actuel d'une littérature qui ajoute de nouveaux détails mécanistiques à chaque cycle de recherche.
La protéostase n'est pas une simple tâche ménagère.
C'est le mécanisme par lequel
la cellule préserve l'information
fonctionnelle encodée dans son génome —
car une protéine correctement synthétisée
qui a été autorisée à s'agréger
a perdu cette information
aussi sûrement qu'une mutation.
Codeage · Le Code de la longévité
Un système conçu pour
le long terme.
Le Code de la longévité est un système quotidien à quatre piliers — chaque formule est cartographiée selon une dimension spécifique de la façon dont le corps se maintient au fil du temps.
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