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Le deuxième cerveau —
ce que l'intestin du centenaire
disait au système nerveux.
Le système nerveux entérique – les 500 millions de neurones intégrés dans la paroi du tractus gastro-intestinal – n'est pas un accessoire digestif du cerveau. C'est, dans tous les sens fonctionnels, un deuxième cerveau : capable de sensation, d'intégration et de réponse motrice indépendantes, connecté au système nerveux central par l'autoroute bidirectionnelle du nerf vague, et communiquant avec le cerveau par des précurseurs de neurotransmetteurs, des acides gras à chaîne courte, des signaux immunitaires et des messagers endocriniens dont l'effet combiné sur l'humeur, la cognition, la réponse au stress et le vieillissement neurologique ne fait que commencer à être pleinement caractérisé par la communauté scientifique. La vitalité cognitive exceptionnelle du centenaire à quatre-vingt-dix ans pourrait être, d'une manière que la recherche est encore en train de cartographier, en partie une histoire intestinale.
I
Le système nerveux sous le diaphragme —
ce que fait réellement le cerveau entérique.
La découverte de l'indépendance fonctionnelle du système nerveux entérique remonte à la fin du XIXe siècle, lorsque les physiologistes ont démontré pour la première fois que l'intestin pouvait coordonner le péristaltisme – les contractions musculaires rythmiques qui déplacent le contenu intestinal – sans aucun signal du système nerveux central. Il s'est avéré que l'intestin contenait ses propres neurones sensoriels, interneurones et motoneurones suffisants pour gérer la complexité remarquable de la fonction intestinale de manière isolée. Pendant un siècle, cela est resté principalement une découverte en gastro-entérologie, avec une intersection limitée avec les neurosciences. Cela a changé lorsque la communauté scientifique a commencé à caractériser les voies de communication bidirectionnelles entre le système nerveux entérique et le système nerveux central – et a découvert que l'intestin ne recevait pas simplement des instructions du cerveau, mais envoyait un flux continu de signaux vers le haut, à travers le nerf vague et la circulation systémique, que le cerveau lisait et auquel il répondait d'une manière qui affectait l'humeur, la cognition, la réactivité au stress, l'architecture du sommeil et l'état inflammatoire du système nerveux central lui-même.
Le lien du centenaire avec cet axe se fait par une caractéristique spécifique de son microbiome que la recherche a constamment documentée : une abondance élevée des taxons bactériens qui produisent les acides gras à chaîne courte, les précurseurs de neurotransmetteurs et les composés neuroactifs dont dépend le système de communication intestin-cerveau. La recherche sur le microbiome du centenaire a révélé une grande diversité, des taxons produisant des AGCC élevés et un écosystème intestinal que la biologie de l'inflammation a lié aux profils inflammatoires systémiques favorables des personnes âgées exceptionnelles. Ce que la recherche sur l'axe intestin-cerveau ajoute maintenant à cette image est une dimension neurologique : la même diversité microbienne qui a produit le profil d'AGCC anti-inflammatoire produisait également les précurseurs de sérotonine, les précurseurs de GABA, les signaux d'activation afférents vagaux et la stimulation du facteur neurotrophique que l'axe intestin-cerveau délivre au système nerveux central – et dont la neurologie du vieillissement exceptionnel pourrait dépendre d'une manière que la recherche caractérise activement.
Cet article examine l'axe intestin-cerveau sous un angle distinct de l'histoire du centenaire – différent de l'article sur la diversité du microbiome, différent de l'article sur l'inflammaging, différent de la section sur la résilience cognitive de l'article sur la biologie des personnes âgées exceptionnelles. La question spécifique ici est : que disait l'intestin du centenaire au cerveau, chaque jour, pendant un siècle – et qu'ont apporté ces signaux au résultat neurologique que la recherche a trouvé à quatre-vingt-quinze ans ?
L'intestin a envoyé au cerveau
500 millions de neurones de signaux.
L'intestin du centenaire a envoyé
ceux qui permettaient au cerveau de bien vieillir.
L'architecture de communication intestin-cerveau
Trois voies qui transportent
le message de l'intestin au cerveau.
L'autoroute bidirectionnelle — acheminant 80% des signaux intestinaux vers le tronc cérébral et la ligne la plus directe du système nerveux entérique vers le système nerveux central
Le nerf vague — le dixième nerf crânien, s'étendant du tronc cérébral à travers le thorax jusqu'à l'abdomen — transporte environ 80 % de ses fibres dans la direction afférente (de l'intestin au cerveau), faisant de l'intestin l'un des organes sensoriels les plus riches en informations du corps du point de vue du système nerveux central. Les neurones afférents vagaux qui échantillonnent l'environnement intestinal répondent à l'étirement mécanique, aux signaux chimiques des cellules entéroendocrines et aux métabolites produits par le microbiome intestinal — y compris les acides gras à chaîne courte, les dérivés d'indole et les acides biliaires secondaires — transmettant ces informations aux noyaux du tronc cérébral qui les intègrent aux sorties autonomes, endocrines et comportementales. Le tonus vagal — le degré auquel le nerf vague maintient une signalisation active — est lui-même associé dans la littérature de recherche à la dominance parasympathique, à des profils inflammatoires favorables et à l'architecture de résilience au stress que la recherche sur le stress centenaire a caractérisée. Un microbiome intestinal sain et diversifié qui produit les métabolites stimulant les afférences vagales à des concentrations adéquates maintient la signalisation vagale que le système nerveux central interprète comme un état systémique favorable — modulant l'humeur, la réactivité au stress et l'environnement neuroinflammatoire dont dépend le vieillissement cognitif.
Le canal de signalisation sanguine — métabolites d'origine intestinale, précurseurs de neurotransmetteurs et signaux immunitaires qui atteignent le cerveau par le système vasculaire
Au-delà de la voie vagale, l'intestin communique avec le cerveau par la circulation systémique – délivrant des acides gras à chaîne courte (butyrate, propionate, acétate), du tryptophane et ses métabolites (y compris le précurseur de la sérotonine 5-hydroxytryptophane), des dérivés indoliques, des précurseurs de GABA et les acides biliaires secondaires dont la recherche neuroendocrinienne a caractérisé les effets sur le cerveau. Le butyrate – le principal produit d'AGCC de la fermentation des fibres alimentaires par Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia et des taxons apparentés – traverse la barrière hémato-encéphalique et a été étudié pour ses effets sur la neuroinflammation, l'activation microgliale et la régulation épigénétique de l'expression génique cérébrale par son activité inhibitrice de l'HDAC. Le tryptophane – dont la disponibilité intestinale est régulée par le microbiome, qui le consomme pour le métabolisme bactérien et produit l'activité enzymatique qui l'oriente vers la sérotonine plutôt que vers le métabolisme de la kynurénine – est le précurseur de 90 % de la sérotonine de l'organisme, dont la majeure partie est produite dans l'intestin par les cellules entérochromaffines et libérée dans la circulation portale. L'alimentation riche en fibres et principalement végétale du centenaire produisait le substrat de fermentation dont les bactéries génératrices d'AGCC ont besoin, et fournissait le tryptophane alimentaire et la diversité prébiotique dont dépend la voie des précurseurs de la sérotonine.
Le canal neuroimmunitaire — cellules immunitaires éduquées par l'intestin et signaux de cytokines dont le caractère anti-inflammatoire chez les populations centenaires peut directement protéger le vieillissement neurologique
L'intestin abrite environ 70 % des cellules immunitaires du corps — une concentration qui reflète le défi immunologique de maintenir la tolérance à des trillions de bactéries commensales tout en maintenant la réactivité aux agents pathogènes. Les cellules T régulatrices (Tregs) que l'article sur l'inflammaging a identifiées comme dépendantes des taxons du microbiome producteurs de butyrate pour leur développement et leur maintien sont les mêmes cellules qui modulent la neuroinflammation par leurs effets sur l'activation microgliale — les cellules immunitaires résidentes du cerveau dont l'activation chronique a été associée au déclin cognitif par la recherche sur le vieillissement neurologique. Le profil inflammatoire systémique favorable du centenaire, documenté de manière constante dans chaque étude de biomarqueurs inflammatoires, était en partie une histoire immunitaire "éduquée par l'intestin" : une architecture du microbiome qui produisait le butyrate favorisant les Tregs, maintenait la barrière intestinale dont la dégradation permet au LPS de pénétrer dans la circulation systémique et d'activer les cascades neuroinflammatoires, et générait l'environnement de cytokines anti-inflammatoires que le cerveau reçoit par le canal neuroimmunitaire.
Ce que l'intestin du centenaire disait
Cinq messages spécifiques que l'architecture du microbiome
du centenaire envoyait au cerveau.
L'histoire de l'axe intestin-cerveau du centenaire n'est pas un composé ou une voie unique. C'est le signal neurologique agrégé produit par une architecture microbienne spécifique – maintenue par la tradition alimentaire d'une alimentation à base de plantes, riche en fibres et complétée par des aliments fermentés – dont la recherche caractérise maintenant les cinq productions cérébrales les plus importantes.
Précurseurs de neurotransmetteurs · Sérotonine et GABA
Métabolisme du tryptophane et du glutamate —
la modulation microbienne des axes de la sérotonine et du GABA dont dépendent l'humeur et la cognition
Le rôle du microbiome intestinal dans le métabolisme du tryptophane est l'une des interactions intestin-cerveau les plus importantes caractérisées par la recherche. Le tryptophane – un acide aminé essentiel présent dans les légumineuses, les céréales complètes, le soja fermenté, et les produits laitiers et le poisson qui complètent de nombreux régimes centenaires – peut être orienté par les bactéries intestinales et les cellules entérochromaffines vers la production de sérotonine, vers la production de kynurénine (la voie inflammatoire qui génère l'acide kynurénique et l'acide quinolinique neuroactifs), ou vers des dérivés indoliques ayant leurs propres propriétés neuroactives. Les microbiomes très diversifiés avec des populations adéquates d'espèces de Lactobacillus et de Bifidobacterium – des taxons constamment élevés dans les études sur l'intestin des centenaires – ont tendance à favoriser l'orientation du tryptophane soutenant la sérotonine, tandis que les microbiomes dysbiotiques, peu diversifiés, déplacent le métabolisme du tryptophane vers la voie de la kynurénine, générant l'acide quinolinique et les kynurénines pro-inflammatoires que la recherche sur la neuroinflammation a associées au vieillissement cognitif et à la dysrégulation de l'humeur. Séparément, des bactéries intestinales spécifiques – en particulier Lactobacillus rhamnosus et des taxons apparentés – produisent directement du GABA, et la recherche sur l'axe microbiome-GABA a documenté que la composition du microbiome influence la signalisation GABAergique dans le système nerveux central via les voies afférentes vagales. Le microbiome du centenaire, maintenu par un régime riche en fibres et complété par des aliments fermentés, orientait le tryptophane vers la sérotonine et maintenait les taxons producteurs de GABA dont la recherche quantifie encore les contributions neurologiques.
Signalisation Neuroépigénétique · Butyrate et BDNF
Les effets du butyrate sur le cerveau —
de l'inhibition des HDAC à l'expression du BDNF, la portée neuroprotectrice d'un produit de fermentation
Le butyrate — produit par la fermentation de fibres alimentaires par Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis et des taxons apparentés que la recherche sur le microbiome des centenaires a constamment trouvés élevés chez les vieillisseurs exceptionnels — est l'un des métabolites microbiens neuroactifs les plus étudiés. Son activité inhibitrice d'HDAC, documentée dans l'article sur l'épigénétique dans le contexte des polyphénols alimentaires, est également pertinente dans le cerveau : le butyrate qui traverse la barrière hémato-encéphalique modifie le paysage d'acétylation des histones des neurones et des cellules gliales, modifiant l'expression des gènes de manière que la recherche neurologique a associée à une neuroinflammation réduite, au maintien de la plasticité synaptique et à une expression soutenue du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau) — la neurotrophine dont les niveaux sont les plus constamment associés à la vitalité cognitive et dont la recherche sur le vieillissement neurologique a constaté le déclin dans les trajectoires de vieillissement cognitif. La voie butyrate intestin-cerveau représente un lien direct entre la capacité de fermentation des fibres du microbiome du centenaire — maintenue par des décennies d'alimentation riche en fibres et à base de plantes — et la régulation épigénétique de l'expression des gènes du cerveau dont dépend le vieillissement neurologique.
Modulation microgliale · Axe immunitaire intestin-cerveau
L'influence de l'intestin sur les cellules immunitaires du cerveau —
comment le microbiome du centenaire a pu maintenir l'homéostasie microgliale pendant un siècle
Les microglies — les cellules immunitaires résidentes du cerveau, dérivées de progéniteurs du sac vitellin et maintenues dans le cerveau adulte indépendamment du système immunitaire périphérique — sont les principaux médiateurs de la neuroinflammation, de l'élagage synaptique et de la réponse du cerveau aux dommages et aux débris. Leur état d'activation n'est pas uniquement déterminé par des événements intra-cérébraux : la recherche a documenté que le phénotype microglial est substantiellement influencé par des signaux systémiques, y compris les AGCC dérivés du microbiome intestinal, le LPS circulant dont la présence signale un dysfonctionnement de la barrière intestinale, et l'environnement de cytokines périphériques que le système immunitaire "éduqué" par l'intestin produit. Les modèles animaux axéniques — élevés sans microbiomes intestinaux — présentent des microglies immatures et hyperréactives dont le développement normalisé nécessite une colonisation microbienne et une exposition aux AGCC. Chez les animaux et les humains âgés, la suractivation microgliale — passant du phénotype homéostatique de surveillance au phénotype inflammatoire réactif — est l'un des contributeurs les plus étudiés à la neuroinflammation qui accélère le vieillissement cognitif. La diversité intestinale maintenue du centenaire, la production élevée d'AGCC et la barrière intestinale intacte envoyaient, par le canal immunitaire systémique, les signaux d'homéostasie microgliale qui maintenaient les cellules immunitaires résidentes du cerveau dans leur configuration de surveillance plutôt qu'inflammatoire.
Modulation de l'axe HPA · Intestin et biologie du stress
La connexion microbiome-axe HPA —
comment la composition intestinale influence la régulation du cortisol et la biologie du stress liée au vieillissement
La relation entre la composition du microbiome intestinal et la réactivité de l'axe HPA — le système de réponse au stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien dont l'activation chronique, l'article sur la résilience au stress, a liée à l'attrition des télomères, à l'inflammaging et à l'accélération de l'âge épigénétique — est l'une des interactions intestin-cerveau les plus étudiées en neurosciences développementales. Les animaux axéniques présentent des réponses exagérées de l'axe HPA au stress, et la normalisation de ces réponses nécessite une colonisation par des taxons microbiens spécifiques pendant des fenêtres de développement critiques — les espèces de Lactobacillus et de Bifidobacterium étant particulièrement impliquées dans la programmation de l'axe HPA en début de vie. Chez l'adulte, des études d'intervention examinant la supplémentation en probiotiques avec ces taxons ont documenté des réductions du cortisol salivaire, du stress auto-déclaré et des marqueurs inflammatoires circulants dans les populations stressées. Le mécanisme semble impliquer à la fois la signalisation afférente vagale — le GABA et les métabolites de la sérotonine produits par l'intestin modulant les noyaux du tronc cérébral qui régulent l'axe HPA — et l'environnement de cytokines anti-inflammatoires produit par les microbiomes riches en AGCC, qui module les apports immuno-inflammatoires à l'axe HPA via le canal neuroimmunitaire.
Soutien Glymphatique · Sommeil et Rythme Circadien Intestinal
L'horloge intestinale et l'architecture du sommeil —
comment le rythme circadien du microbiome du centenaire soutenait l'élimination nocturne des déchets par le cerveau
Le microbiome intestinal a son propre rythme circadien — une oscillation de 24 heures de la composition, de l'activité métabolique et de la signalisation de la communauté microbienne intestinale qui est synchronisée par le moment des repas, l'exposition à la lumière et les propres gènes de l'horloge circadienne de l'hôte. Le rythme circadien du microbiome influence l'axe intestin-cerveau principalement par sa régulation des schémas de production de métabolites que le cerveau reçoit au cours du cycle veille-sommeil : la production d'AGCC atteint son maximum l'après-midi post-prandial et en début de soirée, la disponibilité du tryptophane précurseur de la mélatonine fluctue avec l'activité microbienne, et la sérotonine intestinale qui module le tonus afférent vagal suit un schéma quotidien qui soutient la transition veille-sommeil. La perturbation du rythme circadien du microbiome — par le travail posté, des habitudes alimentaires irrégulières ou le désalignement circadien que les microbiomes âgés montrent de plus en plus — altère l'architecture du sommeil dont dépend le système glymphatique — la voie d'élimination nocturne des déchets du cerveau. Le schéma alimentaire régulier et aligné sur la lumière du jour du centenaire, son horaire de sommeil constant et son microbiome maintenu dans l'état de diversité requis par l'entraînement circadien synchronisaient l'horloge intestinale avec la machinerie du sommeil du cerveau — assurant que les signaux métaboliques produits par l'intestin le soir soutenaient la transition du sommeil, et que le jeûne nocturne attendu par l'horloge intestinale se produisait réellement.
Les chiffres
500M
De neurones dans le système nerveux entérique — environ cinq fois plus que dans la moelle épinière, et la raison pour laquelle l'intestin est appelé le « deuxième cerveau »
Les 500 millions de neurones du système nerveux entérique — organisés en deux plexus majeurs le long du tractus gastro-intestinal — sont environ cinq fois plus nombreux que les neurones de la moelle épinière. Leur capacité à coordonner la fonction intestinale indépendamment de l'influx du système nerveux central, tout en maintenant une communication bidirectionnelle continue avec le cerveau, fait de l'intestin l'organe le plus connecté informationnellement du corps en dehors du cerveau lui-même.
~90%
De la sérotonine totale du corps produite dans l'intestin — par des cellules entérochromaffines régulées en partie par la composition du microbiome intestinal et la disponibilité du tryptophane alimentaire
Le fait contre-intuitif qu'environ 90 % de la sérotonine du corps soit produite dans l'intestin plutôt que dans le cerveau a été l'une des découvertes les plus importantes de la recherche sur l'axe intestin-cerveau — établissant que l'influence du microbiome sur l'acheminement du précurseur de la sérotonine n'est pas une modulation périphérique d'un système de neurotransmetteurs centré sur le cerveau, mais une régulation centrale du principal site de production de sérotonine de l'organisme.
~80%
Des fibres du nerf vague transportent des signaux afférents (intestin-cerveau) — établissant l'intestin comme l'une des entrées sensorielles les plus riches du cerveau
La composition afférente de 80 % des fibres vagales bouleverse la compréhension intuitive du nerf vague comme étant principalement une voie de commande cerveau-intestin. L'intestin envoie des informations au cerveau à un rythme environ quatre fois supérieur à celui auquel le cerveau envoie des instructions à l'intestin — faisant de l'environnement intestinal l'une des entrées les plus significatives en termes d'information pour les centres d'intégration du tronc cérébral qui régulent la fonction autonome, l'humeur et la réponse au stress.
II
Ce que l'intestin a écrit
dans le cerveau centenaire.
L'histoire de l'axe intestin-cerveau ajoute une dimension à la biologie centenaire qu'aucun des articles précédents de Niveau 4 n'avait capturée : la production neurologique d'une vie de maintien du microbiome intestinal. L'article sur la biologie des vieillisseurs exceptionnels a documenté que les centenaires à quatre-vingt-quinze ans présentent des profils de fonction cognitive dont la préservation est décrite comme remarquable par la recherche. Les articles sur les télomères, l'épigénétique, l'inflammaging et l'autophagie ont documenté les mécanismes cellulaires dont le maintien a été produit par la tradition centenaire. Cet article fournit le canal du signal neural : un intestin qui acheminait le tryptophane vers la sérotonine, produisait le butyrate qui traversait la barrière hémato-encéphalique et maintenait l'expression du BDNF, maintenait les microglies dans leur configuration homéostatique de surveillance, modulait l'axe HPA vers des profils de cortisol favorables, et synchronisait la transition veille-sommeil dont dépend le cycle de clairance glymphatique.
La vitalité cognitive du centenaire à un âge avancé n'était pas simplement l'absence de neurodégénérescence, bien que ce fût aussi cela. C'était la présence des signaux de maintien neurologique qu'un microbiome intestinal sain et diversifié — maintenu par soixante ans d'alimentation riche en fibres, à base de plantes et enrichie en aliments fermentés — délivrait continuellement. Les cinq cents millions de neurones entériques faisaient leur travail. L'autoroute vagale transportait le message. Le butyrate traversait la barrière. Les précurseurs de la sérotonine étaient acheminés correctement. Les microglies restaient vigilantes. L'axe HPA maintenait son rythme. Et l'horloge intestinale préparait le terrain pour le cycle glymphatique chaque nuit, coordonnant la fenêtre de maintenance du cerveau avec le jeûne post-absorptif que le rythme des repas du soir du centenaire produisait automatiquement.
Le centenaire ne mangeait pas d'aliments fermentés pour l'axe intestin-cerveau. Il les mangeait parce qu'il s'agissait des aliments conservés que sa tradition avait toujours utilisés, des saveurs que sa culture avait toujours connues, de la technologie alimentaire pratique des populations qui n'avaient pas de réfrigération mais comprenaient, grâce à des siècles de pratique accumulée, quelles préparations se conservaient bien et nourrissaient pleinement. La recherche est arrivée avec sa technologie de séquençage et ses analyses de métabolites et a trouvé, dans le contenu intestinal de corps centenaires, l'architecture moléculaire d'un système de maintien neurologique qu'une vie entière de tradition alimentaire avait maintenu — sans que personne ne sache qu'il existait.
Le cerveau à cent ans
était en partie l'histoire de l'intestin à tout âge.
Et l'histoire de l'intestin
était l'histoire de la nourriture
qui nourrissait ce qu'il contenait.
Codeage · Le Code de la Longévité
Un système conçu pour
la vision à long terme.
Le Code de la Longévité est un système quotidien à quatre piliers — chaque formule est associée à une dimension spécifique de la façon dont le corps se maintient dans le temps.
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