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La monnaie en déclin —
Le NAD+ et ce qui
fait fonctionner la cellule vieillissante.
Le NAD+ — nicotinamide adénine dinucléotide — est un coenzyme présent dans chaque cellule vivante, impliqué dans des centaines de réactions métaboliques, et qui décline avec l'âge dans chaque tissu étudié par la communauté de recherche. Ce que la biologie de la longévité a trouvé dans cette molécule n'est pas une voie unique ou un mécanisme simple, mais un point de convergence : un composé dont la concentration affecte simultanément les sirtuines, les mitochondries, la réparation de l'ADN et la réponse au stress cellulaire — et dont le déclin avec l'âge a été caractérisé par la communauté de recherche comme l'un des changements moléculaires les plus importants du vieillissement biologique.
I
La molécule qui apparaît
partout où la biologie du vieillissement regarde.
Le NAD+ a été identifié pour la première fois en 1906 comme un facteur de fermentation de la levure — une découverte qui a valu à ses découvreurs le prix Nobel de chimie en 1929. Pendant la majeure partie du XXe siècle, il a été principalement compris comme un coenzyme dans le métabolisme énergétique cellulaire : une molécule qui transporte les électrons entre les réactions métaboliques, permettant la conversion des nutriments en ATP, la monnaie énergétique cellulaire. Son rôle dans la biologie du vieillissement n'a pas été le centre d'une attention soutenue de la recherche avant le début des années 2000, lorsque la découverte de la famille d'enzymes sirtuines — des désacétylases dépendantes du NAD+ dont l'activation avait été associée à l'extension de la durée de vie chez des organismes modèles — a orienté l'attention de la communauté de recherche sur la longévité vers le NAD+ avec une intensité qui n'a pas diminué depuis.
Ce qui a rendu l'histoire du NAD+ particulièrement fascinante pour la communauté de recherche sur la longévité n'est pas une découverte unique, mais la convergence de multiples programmes de recherche indépendants sur la même molécule. La recherche sur les sirtuines est arrivée au NAD+ par la voie de la biologie de l'extension de la durée de vie. La recherche mitochondriale est arrivée au NAD+ par la voie de la production et de la biogenèse de l'énergie cellulaire. La recherche sur la réparation de l'ADN est arrivée au NAD+ par la famille des enzymes PARP — des enzymes consommatrices de NAD+ qui répondent aux dommages de l'ADN et dont l'activation chronique avec l'âge épuise le pool de NAD+ cellulaire. La recherche en biologie inflammatoire est arrivée au NAD+ par la voie de la CD38 — une enzyme consommatrice de NAD+ que la littérature de recherche a associée à l'état inflammatoire chronique du vieillissement. Quatre programmes de recherche, quatre directions indépendantes, une seule molécule au centre.
Le lien alimentaire centenaire avec le NAD+ ne se fait pas par une source alimentaire directe — le NAD+ lui-même n'est pas consommé en quantités significatives par l'alimentation. Il se fait par les précurseurs et les habitudes alimentaires que la recherche sur la longévité a examinés pour leur relation avec le métabolisme du NAD+ : la teneur en niacine et en tryptophane des traditions alimentaires complètes ; les composés polyphénoliques qui interagissent avec l'activité CD38 et peuvent moduler le taux de consommation de NAD+ par les processus inflammatoires ; et la modération calorique et les modes de jeûne des cultures alimentaires centenaires que la recherche a associés à l'activation de l'AMPK et à ses effets en aval sur les voies de biosynthèse du NAD+.
Quatre programmes de recherche.
Quatre directions indépendantes.
Une seule molécule à chaque point de convergence
dans la biologie du vieillissement.
Ce que fait le NAD+
Trois rôles qui font du NAD+
un point de convergence dans la biologie du vieillissement.
La navette d'électrons qui alimente chaque cellule — du glucose à l'ATP
Sous sa forme oxydée (NAD+) et réduite (NADH), ce coenzyme transporte les électrons à travers les voies métaboliques qui convertissent le glucose, les acides gras et les acides aminés en ATP — la monnaie énergétique cellulaire dont la production sous-tend chaque processus biologique actif. Chaque mitochondrie dépend du cycle NAD+/NADH pour fonctionner. Lorsque la disponibilité du NAD+ diminue, l'efficacité mitochondriale diminue avec elle, et les processus exigeants en énergie de réparation cellulaire, de fonction immunitaire et de synthèse des protéines sont progressivement altérés. Le dysfonctionnement mitochondrial du vieillissement — détaillé dans l'article sur la biologie des vieillisseurs exceptionnels — est en partie une conséquence de la diminution de la disponibilité du NAD+ dans le tissu mitochondrial.
La famille d'enzymes de longévité qui nécessite le NAD+ pour fonctionner — et décline quand il le fait
Les sirtuines — les enzymes désacétylases dépendantes du NAD+ dont l'activation a été associée à l'extension de la durée de vie chez des organismes modèles par la littérature en biologie de la longévité — ne peuvent pas fonctionner sans NAD+. SIRT1, dont l'activation a été examinée par la recherche sur le resvératrol dans le contexte des voies de longévité, nécessite le NAD+ comme co-substrat. SIRT3 est liée à l'entretien mitochondrial. SIRT6 joue un rôle dans la réparation de l'ADN et la stabilité génomique. Lorsque les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, l'activité des sirtuines diminue avec eux — et les effets en aval se répercutent simultanément sur la régulation inflammatoire, l'entretien mitochondrial et l'efficacité métabolique.
Les enzymes PARP qui consomment le NAD+ en réponse aux dommages de l'ADN — et la tension que cela crée avec le vieillissement
Les enzymes PARP sont des protéines de réparation consommatrices de NAD+ qui répondent aux cassures de l'ADN. Chaque événement d'activation des PARP consomme des molécules de NAD+. Dans les jeunes cellules, il s'agit d'un coût métabolique gérable. Dans les cellules vieillissantes — où les dommages à l'ADN s'accumulent, le stress oxydatif produit des cassures continues, et les niveaux de NAD+ sont déjà en baisse — la demande de NAD+ par les PARP crée une compétition cellulaire pour une ressource en diminution, épuisant simultanément le pool que les sirtuines et le métabolisme mitochondrial requièrent. Cette compétition PARP-sirtuine pour le NAD+ est l'une des tensions mécanistiques les plus étudiées dans la biologie du vieillissement accéléré.
Les voies des précurseurs
Comment la cellule fabrique le NAD+ —
et où les apports alimentaires sont importants.
La cellule synthétise le NAD+ par plusieurs voies convergentes, chacune avec des précurseurs alimentaires et des intrants régulateurs distincts. La communauté de recherche a étudié ces voies en fonction de celles qui sont les plus pertinentes pour le déclin lié à l'âge du NAD+ — et où les interventions alimentaires et de mode de vie peuvent interagir le plus significativement avec le métabolisme du NAD+.
Voie de récupération · Voie primaire
La voie de récupération —
le recyclage du NAD+ à partir de ses propres produits de dégradation
La voie de récupération est la principale voie par laquelle les cellules humaines adultes maintiennent leur pool de NAD+ — recyclant la nicotinamide (le produit de dégradation de la consommation de NAD+ par les sirtuines et les PARP) en NAD+ via un processus enzymatique en deux étapes impliquant la NAMPT, l'enzyme limitante de la vitesse dans la biosynthèse du NAD+. La NAMPT est le goulot d'étranglement : son activité détermine l'efficacité avec laquelle la cellule peut recycler la nicotinamide en NAD+ fonctionnel. La recherche a documenté que l'expression et l'activité de la NAMPT diminuent avec l'âge dans plusieurs tissus — une découverte qui est directement liée au déclin lié à l'âge des niveaux de NAD+, puisque la machinerie de recyclage primaire est progressivement moins efficace alors même que la demande des PARP peut augmenter. La voie de récupération est également directement pertinente pour le NMN et le NR en tant que précurseurs du NAD+ — tous deux entrent dans la voie de biosynthèse à des points qui contournent ou alimentent l'étape limitée par la NAMPT, ce qui en fait des sujets de recherche active dans le contexte du soutien de la disponibilité du NAD+ alors que l'efficacité de la voie de récupération diminue avec l'âge.
Voie de Preiss-Handler · Niacine alimentaire
La niacine et la voie de Preiss-Handler —
la vitamine alimentaire dont le rôle dans le NAD+ a été constamment transmis par la tradition centenaire
La niacine — vitamine B3, présente sous forme d'acide nicotinique dans les aliments entiers — entre dans la voie de biosynthèse du NAD+ via la voie de Preiss-Handler, se convertissant en NAD+ par une séquence enzymatique en trois étapes. La teneur en niacine des régimes alimentaires traditionnels à base d'aliments entiers — fournie par les céréales complètes, les légumineuses, les protéines animales et les aliments fermentés de la tradition alimentaire des centenaires — a fourni un apport quotidien constant en précurseurs du NAD+ que les régimes à base d'aliments raffinés et transformés ne reproduisent pas de manière fiable. La nixtamalisation du maïs dans la tradition alimentaire nicoyane est un exemple spécifique : l'étape de traitement alcalin qui rend la niacine liée du maïs biodisponible a maintenu la voie de la niacine au NAD+ dans une population dont l'aliment calorique principal aurait autrement fourni une niacine minimale disponible. Le lien entre l'apport en niacine provenant d'aliments entiers et le métabolisme du NAD+ est l'un des liens directs les plus importants entre l'alimentation et les cellules dans la recherche nutritionnelle sur les centenaires.
Voie de novo · Tryptophane
La voie du tryptophane —
la voie des acides aminés dont l'apport alimentaire était soutenu par la tradition des protéines végétales
La voie de novo synthétise le NAD+ à partir du tryptophane — un acide aminé essentiel présent dans les aliments contenant des protéines — via la voie de la kynurénine, une conversion en plusieurs étapes qui produit du NAD+ à environ 1/60e de l'efficacité des précurseurs directs de la niacine par molécule de substrat. Malgré son inefficacité, la voie de novo contribue de manière significative au NAD+ cellulaire dans les populations consommant suffisamment de tryptophane alimentaire. Les sources de protéines végétales de la tradition alimentaire des centenaires — légumineuses, céréales complètes, soja fermenté — apportent du tryptophane dans le cadre de leurs profils d'acides aminés complets ou quasi-complets. La tradition du soja fermenté des populations asiatiques de longue vie est particulièrement pertinente : le processus de fermentation qui rend les protéines de soja plus biodisponibles améliore également l'accessibilité du tryptophane, soutenant potentiellement la voie de novo du NAD+ dans les populations où les aliments à base de soja fermenté sont des aliments de base quotidiens.
CD38 · Modulation de la consommation
Interactions CD38 et polyphénols —
où la tradition centenaire des polyphénols pourrait rencontrer le métabolisme du NAD+
Le CD38 — une ectoenzyme consommatrice de NAD+ exprimée sur les cellules immunitaires et d'autres tissus — a suscité une attention considérable de la recherche dans le contexte du déclin du NAD+ avec le vieillissement. L'expression et l'activité du CD38 augmentent avec l'âge, en partie en réponse aux signaux inflammatoires chroniques de l'environnement immunitaire vieillissant. À mesure que l'activité du CD38 augmente, il consomme du NAD+ à des fins non liées au métabolisme énergétique ou à l'activation des sirtuines — contribuant à l'épuisement du pool de NAD+ lié à l'âge par une voie de consommation qui augmente précisément lorsque la capacité de production (voie de récupération limitée par la NAMPT) diminue. Le lien avec la tradition alimentaire des centenaires provient des composés polyphénoliques et de l'activité du CD38 : des flavonoïdes spécifiques — y compris la quercétine, l'apigénine et la lutéoline — ont été étudiés comme inhibiteurs du CD38 dans la littérature de recherche, et l'apport quotidien de polyphénols de la tradition alimentaire des centenaires peut avoir modulé la voie de consommation de NAD+ pilotée par le CD38 tout au long d'une vie d'alimentation riche en plantes. La teneur en flavonoïdes des herbes sauvages et des légumineuses représente un apport quotidien de composés pertinents pour le CD38 que la communauté de recherche est encore en train de caractériser pleinement.
Le lien alimentaire
Comment la tradition alimentaire des centenaires
a interagi avec le métabolisme du NAD+.
Les principales sources alimentaires de niacine (B3) et de tryptophane dans la tradition alimentaire des centenaires — présentes à chaque repas, dans les quantités que les cultures alimentaires dominantes en plantes produisaient historiquement. La base quotidienne de légumineuses et de céréales complètes de l'assiette des centenaires a fourni des apports constants en précurseurs du NAD+ par les voies de Preiss-Handler (niacine) et de novo (tryptophane), maintenant la disponibilité du substrat que ces deux voies biosynthétiques requièrent.
La source de tryptophane la plus biodisponible dans la tradition centenaire d'Asie de l'Est — miso, natto et tofu fermenté fournissant des profils d'acides aminés dont la biodisponibilité améliorée par la fermentation rend leur tryptophane plus accessible à la voie de novo du NAD+ que des quantités équivalentes de protéines de soja non fermentées. La soupe miso matinale quotidienne des populations japonaises de longue vie était, parmi ses nombreuses contributions biologiques, un événement quotidien d'apport de tryptophane dont la constance tout au long de la vie a soutenu l'une des trois principales voies biosynthétiques du NAD+.
La fraction flavonoïde de la tradition alimentaire des centenaires — fournie par les herbes sauvages, les légumineuses, les baies et la variété de plantes riches en polyphénols dans chaque population étudiée de longue vie — interagit avec le métabolisme du NAD+ grâce à la recherche sur les inhibiteurs de CD38, modulant potentiellement la vitesse à laquelle l'environnement inflammatoire chronique du vieillissement consomme le pool de NAD+. L'apport quotidien constant de polyphénols du régime alimentaire des centenaires peut représenter une vie de modulation douce de l'un des principaux mécanismes d'épuisement du NAD+ liés à l'âge.
Le principe des 80 % et le jeûne nocturne des cultures alimentaires centenaires interagissent avec le métabolisme du NAD+ par l'intermédiaire de l'AMPK — le capteur d'énergie cellulaire dont l'activation est produite par la restriction calorique, et dont les effets en aval incluent la régulation positive de la NAMPT, l'enzyme limitante de la vitesse dans la voie de récupération du NAD+. La modération calorique et le jeûne périodique peuvent représenter les apports de mode de vie les plus directs dans la capacité de biosynthèse du NAD+ — reliant la caractéristique comportementale la plus constante des cultures alimentaires centenaires au déficit moléculaire le plus étudié du vieillissement biologique.
Les chiffres
~50%
Déclin estimé des niveaux de NAD+ entre le jeune âge adulte et l'âge moyen dans plusieurs tissus chez les populations étudiées
Le déclin du NAD+ lié à l'âge est l'un des changements moléculaires les plus constamment documentés dans la recherche sur le vieillissement biologique — observé dans les muscles, le cerveau, le foie et la peau dans plusieurs études indépendantes. L'ampleur varie selon le tissu et l'individu, mais la cohérence directionnelle est l'une des découvertes les plus reproduites dans le domaine.
500+
Réactions enzymatiques auxquelles le NAD+ participe — l'étendue du rôle biologique de la molécule dans le métabolisme humain
Le NAD+ participe en tant que coenzyme ou substrat à plus de cinq cents réactions enzymatiques dans le métabolisme humain. Aucune autre molécule dans la biologie du vieillissement n'a cette ampleur d'implication métabolique — c'est pourquoi l'intérêt de la communauté de recherche pour le maintien de la disponibilité du NAD+ s'étend à tant d'aspects apparemment sans rapport du processus de vieillissement biologique.
7
Sirtuines dans le génome humain — toutes dépendantes du NAD+, toutes étudiées dans le contexte du vieillissement biologique
Sept enzymes sirtuines — SIRT1 à SIRT7 — chacune dépendante du NAD+, chacune avec des rôles distincts mais qui se chevauchent dans la maintenance cellulaire, la régulation métabolique, la réparation de l'ADN et la modulation inflammatoire. Lorsque le NAD+ diminue, l'activité des sept est contrainte simultanément — produisant une régulation négative coordonnée de la capacité de maintenance cellulaire.
II
La monnaie qui s'est épuisée —
et ce que le centenaire a pu faire différemment.
L'histoire du NAD+ dans la biologie du vieillissement est celle d'une ressource qui diminue précisément au moment où la demande pour elle augmente. L'activation des sirtuines que la maintenance cellulaire requiert. L'activité des PARP que la réparation de l'ADN exige. La fonction mitochondriale dont dépend la production d'énergie. Tous trois puisent dans le même pool — et le pool diminue avec l'âge, en partie parce que la machinerie de recyclage primaire diminue en efficacité, en partie parce que la voie inflammatoire CD38 le consomme à des taux croissants, et en partie parce que les apports alimentaires et de mode de vie qui soutiennent sa biosynthèse sont souvent les premières victimes de la culture alimentaire moderne : les céréales complètes, les légumineuses, les herbes riches en polyphénols, le jeûne nocturne, la modération calorique.
La tradition alimentaire des centenaires n'a pas optimisé le NAD+. Elle n'avait aucune notion du NAD+. Ce qu'elle avait, c'était des céréales complètes et des légumineuses à chaque repas, un apport quotidien de polyphénols provenant d'herbes et de plantes dont les fractions flavonoïdes ont depuis été examinées par la recherche pour leur activité CD38, une pratique de modération calorique que la recherche a liée à la régulation positive de la NAMPT, et un jeûne nocturne dont l'effet activateur de l'AMPK a été jugé pertinent par la recherche sur la biosynthèse du NAD+. Chacun de ces éléments était une réponse pratique à la réalité agricole de la culture alimentaire. Ensemble, ils ont pu constituer une vie de soutien involontaire à la molécule que la communauté de recherche trouverait plus tard au point de convergence de pratiquement tous les mécanismes du vieillissement biologique.
La monnaie déclinante du vieillissement cellulaire s'avère être une monnaie que la tradition alimentaire des centenaires, sans en avoir conscience, fournissait et conservait constamment. La molécule qui a alimenté la sirtuine que la recherche sur le resvératrol a trouvée. Le coenzyme que la recherche sur le gypenoside a examiné dans le contexte mitochondrial. Le substrat biosynthétique que la tradition de modération calorique a pu soutenir chaque matin pendant un siècle. Le laboratoire compte les molécules. Le centenaire mangeait le repas qui les produisait.
Chaque sirtuine. Chaque mitochondrie.
Chaque événement de réparation de l'ADN.
Tous puisent dans le même pool —
et le pool était rempli à table.
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