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Les sept gardiens —
les sirtuines et ce que la tradition
centenaire activait depuis toujours.
Les sirtuines sont une famille de sept enzymes dépendantes du NAD+, conservées sur un milliard d'années d'évolution — trouvées chez des organismes allant de la levure aux humains, remplissant des fonctions dans la maintenance cellulaire, la régulation métabolique, la réparation de l'ADN et la modulation inflammatoire que la communauté de recherche sur la longévité a caractérisées comme parmi les plus significatives dans le vieillissement biologique. La tradition alimentaire centenaire n'avait aucune connaissance des sirtuines. Elle les activait, suggèrent les recherches, tous les jours.
I
La famille d'enzymes que la biologie de la longévité
a trouvée au centre de tout.
L'histoire des sirtuines dans la recherche sur la longévité commence avec la levure. À la fin des années 1990, des chercheurs étudiant la restriction calorique chez Saccharomyces cerevisiae — l'organisme modèle dont la durée de vie pouvait être mesurée en jours — ont découvert que la prolongation de la durée de vie produite par une réduction de l'apport calorique nécessitait l'activité d'un gène appelé SIR2 (silent information regulator 2). Les souches de levure avec une activité SIR2 élevée vivaient plus longtemps. Les souches sans SIR2 fonctionnel ne montraient pas l'allongement de la durée de vie que la restriction calorique produisait normalement. Cette découverte suggérait que SIR2 n'était pas seulement présent pendant la réponse à la restriction calorique — il était nécessaire pour celle-ci. Quelque chose dans la réduction de la disponibilité des nutriments activait une enzyme spécifique, et cette enzyme produisait l'effet de longévité.
La découverte ultérieure que SIR2 — et ses homologues mammaliens, les sept sirtuines — nécessitait le NAD+ comme co-substrat pour fonctionner, a relié deux des observations les plus importantes en biologie de la longévité : la restriction calorique prolongeait la durée de vie, et le NAD+ diminuait avec l'âge. Si les sirtuines avaient besoin de NAD+ pour fonctionner, et que le NAD+ diminuait à mesure que les organismes vieillissaient, alors l'activité des sirtuines diminuerait avec l'âge — non pas parce que les gènes des sirtuines étaient endommagés ou les protéines dysfonctionnelles, mais simplement parce que le carburant cellulaire dont elles avaient besoin s'épuisait. Le déclin du NAD+ documenté par la communauté de recherche était, simultanément, un déclin de l'activité des sirtuines — et un déclin de toutes les fonctions de maintenance cellulaire que les sirtuines régulent.
La relation entre la tradition alimentaire centenaire et les sirtuines est indirecte mais omniprésente. Les sirtuines sont activées par la restriction calorique via l'axe AMPK-NAMPT — la même voie par laquelle le principe des 80 % et le jeûne nocturne des cultures alimentaires centenaires interagissent avec la biosynthèse du NAD+. Les composés polyphénoliques spécifiques de la tradition alimentaire centenaire — resvératrol, quercétine, les gynopénosides des herbes sauvages — ont été étudiés dans le contexte de l'activation de la voie SIRT1. Et le régime alimentaire à base de plantes, à faible densité calorique, que chaque population étudiée pour sa longévité a maintenu, a produit l'environnement de signalisation métabolique dans lequel l'activité des sirtuines est la plus constamment associée à des résultats favorables en matière de vieillissement biologique.
Conservé sur un milliard d'années d'évolution.
Nécessaire à l'effet de restriction calorique.
Et activé, sans le savoir,
par toutes les traditions alimentaires centenaires de la terre.
Les Sept Sirtuines
Sept enzymes. Sept localisations.
Une famille dépendante du NAD+.
Les sept sirtuines mammaliennes — SIRT1 à SIRT7 — opèrent dans des compartiments cellulaires distincts et remplissent des fonctions distinctes mais superposées. Chacune est dépendante du NAD+. Chacune a été étudiée dans le contexte du vieillissement biologique. Chacune est liée, de différentes manières, aux modes de vie et aux habitudes alimentaires documentés par la recherche sur les centenaires.
La sirtuine de longévité la plus étudiée
SIRT1 —
le régulateur métabolique maître dont la restriction calorique nécessite l'activation
SIRT1 est l'homologue mammalien de SIR2 de la levure — la sirtuine dont la découverte a lancé le domaine, et qui est restée le membre le plus intensivement étudié de la famille dans le contexte du vieillissement et de la longévité. SIRT1 déacétyle un large éventail de substrats, notamment p53, NF-κB, PGC-1α et les facteurs de transcription FOXO — régulant par ces cibles les réponses au stress cellulaire, la signalisation inflammatoire, la biogenèse mitochondriale et l'adaptation métabolique à la disponibilité des nutriments. Son activation par la restriction calorique via l'axe AMPK-NAMPT-NAD+ la relie directement à la modération calorique pratiquée par toutes les traditions alimentaires centenaires. La recherche sur le resvératrol qui a attiré l'attention populaire sur les sirtuines au milieu des années 2000 a examiné l'activation de SIRT1 comme hypothèse mécanistique primaire — reliant le contenu polyphénolique du vin Cannonau sarde et la tradition polyphénolique centenaire plus large à l'enzyme que la biologie de la restriction calorique avait identifiée comme centrale à l'effet de longévité.
Régulation du cycle cellulaire et de la tubuline
SIRT2 —
la sirtuine cytoplasmique dont le rôle dans le maintien du cycle cellulaire a été examiné par la recherche sur le vieillissement
SIRT2 opère principalement dans le cytoplasme, où elle déacétyle l'alpha-tubuline — un composant majeur du cytosquelette microtubulaire — et régule le cycle cellulaire par des interactions avec plusieurs protéines du point de contrôle mitotique. Son rôle dans la biologie du vieillissement a été examiné dans le contexte de la stabilité génomique pendant la division cellulaire : à mesure que les cellules vieillissent et que l'activité de SIRT2 diminue avec la disponibilité du NAD+, la fidélité de la ségrégation chromosomique pendant la mitose peut être affectée, contribuant à l'instabilité génomique que la littérature sur la biologie du vieillissement a associée à la sénescence cellulaire et à la régulation altérée du cycle cellulaire des tissus âgés. SIRT2 a également été étudiée dans le contexte de la régulation métabolique — ses interactions avec des enzymes métaboliques clés, notamment la pyruvate kinase et la phosphoglycérate mutase, la reliant au métabolisme central du carbone dont l'efficacité du modèle alimentaire centenaire peut influencer par ses effets sur le pool de NAD+ cellulaire.
Le gardien mitochondrial
SIRT3 —
la sirtuine mitochondriale dont l'activité est liée à la biologie énergétique des grands vieillards
La SIRT3 est la principale sirtuine mitochondriale — située à l'intérieur des mitochondries, où elle déacétyle et active une large gamme de protéines mitochondriales impliquées dans la chaîne de transport des électrons, l'oxydation des acides gras et la défense antioxydante. Ses substrats les plus étudiés incluent les sous-unités des complexes I et III de la chaîne de transport des électrons dont la déacétylation soutient une production efficace d'ATP, l'enzyme IDH2 impliquée dans le cycle de Krebs et l'équilibre redox mitochondrial, et l'enzyme antioxydante SOD2 dont l'activation module la génération d'espèces réactives de l'oxygène mitochondriales. Le lien de la recherche avec la tradition alimentaire centenaire s'étend à travers plusieurs fils parallèles : les composés gypénosides du gynostemma, une herbe consommée dans les populations d'Asie de l'Est ayant une grande longévité, ont été étudiés dans le contexte de l'activation de la SIRT3 ; et la recherche en physiologie de l'exercice sur la SIRT3 a documenté que l'activité physique quotidienne soutenue des modes de vie centenaires peut maintenir l'activité de la SIRT3 mitochondriale par des mécanismes que le vieillissement sédentaire ne reproduit pas. L'expression de la SIRT3 diminue significativement avec l'âge dans de multiples tissus, et sa perte a été associée chez les modèles animaux à la dysfonction mitochondriale que l'article sur la biologie des grands vieillards a identifiée comme l'un des points de divergence les plus significatifs entre les trajectoires de vieillissement typiques et exceptionnelles.
Réponse au stress mitochondrial
SIRT4 —
le frein métabolique dont le rôle dans la détection des nutriments est lié aux habitudes caloriques des centenaires
La SIRT4 opère dans la matrice mitochondriale et fonctionne à certains égards comme un contrepoids métabolique à la SIRT1 et à la SIRT3 — inhibant la sécrétion d'insuline stimulée par les acides aminés et la voie de la glutamate déshydrogénase, tout en jouant un rôle dans la réponse aux dommages de l'ADN et la décision cellulaire entre la survie cellulaire et l'apoptose dans des conditions de stress génotoxique. Sa relation avec l'apport calorique est particulièrement pertinente pour la tradition alimentaire centenaire : l'activité de la SIRT4 est élevée en cas d'abondance de nutriments et réduite en cas de restriction calorique — une dynamique qui reflète la réponse de la SIRT1 en inverse. Le régime alimentaire des populations centenaires, axé sur les plantes et naturellement modéré en calories, a produit un environnement de signalisation des nutriments dans lequel l'équilibre entre les diverses sirtuines peut avoir été chroniquement déplacé vers la configuration de maintenance cellulaire que la recherche sur la restriction calorique a associée à des résultats de vieillissement favorables.
Paysage d'acétylation des protéines
SIRT5 —
la démalonylase mitochondriale dont les rôles métaboliques sont encore en cours de caractérisation par la recherche
La SIRT5 est le membre le plus biochimiquement distinctif de la famille des sirtuines — fonctionnant principalement comme une démalonylase, désuccinylase et déglutarylase de protéines plutôt qu'une déacétylase, agissant sur un ensemble distinct de modifications de lysine qui régulent la fonction enzymatique mitochondriale. Son rôle principal caractérisé implique la régulation de l'enzyme du cycle de l'urée, la carbamoyl phosphate synthétase 1 — dont l'activation par désuccinylation médiatisée par la SIRT5 relie la SIRT5 à la détoxification de l'ammoniac et au métabolisme de l'azote. La recherche sur la SIRT5 dans le contexte du vieillissement est moins développée que pour la SIRT1 ou la SIRT3, mais la reconnaissance croissante que la succinylation et la malonylation de la lysine représentent une large couche régulatrice dans le métabolisme mitochondrial — que la SIRT5 module sur des centaines de substrats — l'a positionnée comme un sujet d'intérêt croissant à mesure que la recherche sur la dysfonction mitochondriale se développe.
Stabilité génomique et réparation de l'ADN
SIRT6 —
le gardien génomique dont la perte accélère le vieillissement et dont l'activation s'est avérée protectrice selon la recherche
La SIRT6 est peut-être la sirtuine la plus directement liée au vieillissement biologique parmi les sept — sa perte de fonction chez la souris produit un phénotype de vieillissement prématuré avec des caractéristiques telles que la dérégulation métabolique, le vieillissement épigénétique accéléré et une durée de vie raccourcie, tandis que la surexpression de la SIRT6 chez les souris mâles a été trouvée pour prolonger la durée de vie médiane. La SIRT6 fonctionne à l'intersection de la réparation de l'ADN, du maintien des télomères et de la régulation métabolique : elle est recrutée sur les sites de cassures double brin de l'ADN où elle facilite la réparation, déacétyle les histones H3K9 et H3K56 aux télomères pour maintenir leur intégrité structurelle, et module le métabolisme du glucose par des interactions avec le facteur 1α inductible par l'hypoxie et la voie glycolytique. Le lien avec la tradition alimentaire centenaire passe par l'axe de la restriction calorique — l'activité de la SIRT6 est influencée par l'état nutritionnel par des mécanismes chevauchant la régulation de la SIRT1 — et par les composés polyphénoliques des aliments végétaux centenaires que la recherche sur la réparation de l'ADN a examinés pour leurs effets sur les dommages oxydatifs de l'ADN, qui est le substrat de dommage que la réparation médiatisée par la SIRT6 aborde le plus directement.
Biologie ribosomale et réponse au stress
SIRT7 —
la sirtuine nucléolaire dont le rôle dans la qualité ribosomale et le stress cellulaire est lié à la biologie du vieillissement
La SIRT7 opère dans le nucléole — le sous-compartiment nucléaire responsable de la transcription de l'ARN ribosomal et de l'assemblage des ribosomes — où elle déacétyle les facteurs de transcription de l'ARN polymérase I et module la transcription de l'ADNr en réponse au stress. Ses liens avec le vieillissement biologique sont multiples : par son rôle dans la régulation de la biogenèse des ribosomes (une production excessive de ribosomes a été associée à un vieillissement accéléré chez de nombreux organismes modèles), par ses interactions avec la voie mTOR que la recherche sur la restriction calorique a liée à la longévité, et par ses rôles dans le remodelage de la chromatine et la réponse au stress cellulaire. La SIRT7 a également été étudiée dans le contexte de la fonction cardiaque — les souris déficientes en SIRT7 développent une hypertrophie cardiaque et une cardiomyopathie inflammatoire — la reliant aux dimensions de la santé cardiovasculaire de la biologie centenaire que la littérature de recherche a constamment identifiées comme l'une des caractéristiques distinctives les plus significatives des trajectoires de vieillissement exceptionnelles.
