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Las células que dejan de dividirse —
y lo que hacen
por el resto de su tiempo.
Una célula senescente no es simplemente una célula que ha dejado de funcionar. Es una célula que ha dejado de dividirse mientras permanece metabólicamente activa, secretando una compleja mezcla de citocinas inflamatorias, proteasas y factores de crecimiento que alteran el entorno tisular que la rodea. La acumulación de células senescentes con la edad se entiende ahora como uno de los mecanismos principales que impulsan el inflammaging examinado en los artículos anteriores de esta serie, y la biología de la senescencia se ha convertido en una de las áreas de estudio más activas en la investigación del envejecimiento durante las últimas dos décadas.
I
Qué es una célula senescente —
y cómo llega a serlo.
La senescencia celular fue descrita por primera vez por Leonard Hayflick en 1961, la observación de que los fibroblastos humanos normales en cultivo dejan de dividirse después de un número finito de duplicaciones, ahora conocido como el límite de Hayflick. En ese momento, esta senescencia replicativa se entendía principalmente como un artefacto del cultivo celular, pero investigaciones posteriores establecieron que la senescencia es un estado biológico genuino con características moleculares distintas, que ocurre en los tejidos vivos a lo largo de la vida y se acumula progresivamente con la edad. El límite de Hayflick en sí mismo refleja la biología del acortamiento de los telómeros: con cada división celular, los capuchones teloméricos en los extremos de los cromosomas se acortan, hasta que alcanzan una longitud crítica que desencadena la respuesta al daño del ADN, deteniendo el ciclo celular e iniciando el estado senescente para evitar la inestabilidad genómica que resultaría de una mayor división con telómeros críticamente cortos. Esta conexión entre la biología de los telómeros examinada en el artículo sobre los telómeros y la senescencia celular es uno de los vínculos moleculares más directos entre dos de las principales características del envejecimiento.
Pero la senescencia replicativa desencadenada por el acortamiento de los telómeros es solo una vía hacia el estado senescente. Las células también pueden entrar en senescencia en respuesta a la activación de oncogenes, un mecanismo protector que detiene la proliferación de una célula potencialmente cancerosa antes de que pueda acumular más mutaciones. Se cree que esta senescencia inducida por oncogenes (OIS) es un mecanismo supresor de tumores primario, y su deterioro se asocia con la progresión del cáncer. Una tercera vía es la senescencia inducida por estrés: las células expuestas a estrés oxidativo sostenido, daño del ADN por radiación ultravioleta, ciertos agentes quimioterapéuticos o las señales inflamatorias de un vecindario celular ya senescente pueden entrar en senescencia sin acortamiento de telómeros o activación de oncogenes. Esta vía inducida por estrés es particularmente relevante para la discusión de los entornos tisulares envejecidos, donde las señales inflamatorias de las células senescentes existentes, el fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP, pueden inducir la senescencia en las células normales vecinas, creando una ola de senescencia que se propaga a través de los tejidos envejecidos.
La identidad molecular de una célula senescente se define por un conjunto consistente de características que la distinguen de las células quiescentes (detenidas temporalmente) y de las células apoptóticas. Las células senescentes están permanentemente arrestadas en el ciclo celular, principalmente a través de la activación de las vías supresoras de tumores p53/p21 y p16/Rb, que ponen frenos a la maquinaria del ciclo celular que no pueden ser liberados por los factores de crecimiento. Son resistentes a la apoptosis, regulando al alza las proteínas antiapoptóticas, incluidos los miembros de la familia Bcl-2 que las protegen de las señales de muerte programada. Muestran cambios característicos en la organización de la cromatina (focos de heterocromatina asociados a la senescencia, o SAHF), aumento de la actividad lisosomal visible como una tinción elevada de beta-galactosidasa a pH 6 (un marcador estándar de senescencia), y la producción del SASP. Es el SASP —el secretoma inflamatorio de la célula— el que transforma una célula arrestada y no divisoria en un participante activo en el envejecimiento tisular.
Una célula senescente no solo deja de funcionar.
Deja de dividirse mientras permanece completamente activa —
secretando un flujo continuo de señales inflamatorias
que alteran el entorno tisular
para cada célula a su alrededor.
El SASP · Tres Clases de Componentes
El fenotipo secretor asociado a la senescencia —
lo que liberan las células senescentes y por qué es importante.
El SASP no es una molécula única, sino un secretoma complejo y específico del tipo celular que contiene cientos de factores en tres clases funcionales principales. Su composición varía con el tipo de desencadenante de la senescencia, el tipo de célula y el contexto tisular, pero su carácter inflamatorio central es consistente en todos los contextos.
El núcleo proinflamatorio del SASP
La interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-8 (IL-8) son las citocinas más consistentemente elevadas en el SASP en todos los tipos de células y desencadenantes de senescencia. La IL-6 es una citocina pleiotrópica que impulsa la expresión de genes inflamatorios en células vecinas, estimula el reclutamiento de células inmunitarias y es uno de los mediadores principales de la señalización inflamatoria sistémica asociada con la inflamación. La IL-8 es una quimiocina que recluta neutrófilos y promueve la inflamación tisular. Ambas están reguladas por NF-κB, el factor de transcripción inflamatorio maestro cuya activación relacionada con la edad es un hilo central que atraviesa la biología de la inflamación examinada en el artículo sobre la inflamación. Las células senescentes se encuentran entre las principales fuentes activadoras de NF-κB en el tejido envejecido, lo que convierte a la célula senescente en uno de los contribuyentes celulares más directos al estado inflamatorio crónico que caracteriza el envejecimiento biológico. Toda la investigación referenciada se realizó de forma independiente y no involucró productos específicos de Codeage.
Proteasas que degradan la matriz extracelular
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs), una familia de endopeptidasas dependientes de zinc que degradan los componentes de la matriz extracelular, se encuentran entre los componentes de mayor consecuencia funcional del SASP en los tejidos conectivos. Las células senescentes en la piel, los tendones, las articulaciones y el tejido vascular secretan niveles elevados de MMP-1, MMP-3, MMP-10 y otros miembros de la familia que degradan progresivamente la matriz de colágeno y proteoglicanos del microambiente tisular. Esta degradación de la MEC impulsada por las MMP conecta la biología de la senescencia directamente con la biología estructural del colágeno examinada en los artículos de esta serie sobre la piel, las articulaciones y los tendones: el declive relacionado con la edad en la calidad del tejido conectivo no es simplemente una función de la síntesis reducida de colágeno y el aumento de la reticulación de AGE, sino que también es impulsado activamente por la actividad proteolítica de la población de células senescentes que se acumulan en esos tejidos. Las MMP del SASP alteran la biomecánica del tejido, interrumpen el entorno estructural que apoya la función celular normal y contribuyen a la pérdida progresiva de organización tisular característica del tejido conectivo envejecido.
Señales SASP que alteran el comportamiento de las células madre y progenitoras
Más allá de las citocinas inflamatorias y las MMP, el SASP contiene factores de crecimiento, incluyendo el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que influyen en el comportamiento de las células progenitoras y madre vecinas de maneras cada vez mejor caracterizadas en la literatura sobre biología del envejecimiento. El TGF-β del SASP impulsa a las células vecinas hacia la senescencia (la senescencia paracrina mencionada anteriormente) e inhibe la proliferación de células madre en múltiples contextos tisulares. El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) en el SASP promueve una angiogénesis anormal. El componente de factores de crecimiento del SASP refleja el origen biológico de la senescencia como respuesta a la reparación de heridas: las células senescentes probablemente fueron originalmente concebidas para aparecer transitoriamente, señalar el daño tisular, reclutar la eliminación inmunitaria y luego ser eliminadas. La consecuencia patológica del envejecimiento es que el paso de eliminación inmunitaria, que funciona eficientemente en animales jóvenes, se deteriora cada vez más, permitiendo que las células senescentes se acumulen en lugar de ser eliminadas después de cumplir su función de señalización aguda.
II
Cómo se acumulan las células senescentes —
y por qué falla el sistema de eliminación inmunitaria.
En organismos jóvenes, las células senescentes son una presencia transitoria. Aparecen en respuesta al daño del ADN, la activación de oncogenes o las heridas; señalan el daño tisular a través del SASP; reclutan células inmunitarias —principalmente células asesinas naturales (NK) y macrófagos— que las reconocen y eliminan mediante un proceso que requiere la expresión de marcadores específicos de superficie celular (ligandos NKG2D) en las células senescentes. La célula senescente transitoria es un actor biológico útil: detiene la proliferación potencialmente peligrosa de una célula dañada, señala la angustia al sistema inmunitario y participa en la reparación y remodelación de tejidos a través de los factores de crecimiento del SASP; luego es eliminada por la vigilancia inmunitaria. Este ciclo controlado de senescencia y eliminación opera continuamente en todo el cuerpo de los animales jóvenes.
El problema del envejecimiento es que este ciclo se rompe por ambos lados simultáneamente. La producción de células senescentes continúa; de hecho, la acumulación de daño en el ADN, la erosión de los telómeros y el estrés oxidativo con la edad significa que la inducción de la senescencia ocurre a tasas más altas en el tejido envejecido que en el tejido joven. Pero la eliminación inmunitaria se vuelve menos eficiente: la citotoxicidad de las células NK disminuye con la edad, el reconocimiento de células senescentes por parte de los macrófagos se ve afectado y el sistema inmunitario envejecido en general muestra una capacidad reducida para el reconocimiento y la eliminación celular específicos que requiere la eliminación de células senescentes. El resultado es una acumulación neta —más células senescentes entrando en el estado senescente de las que se eliminan— aunque ninguna célula senescente individual sea técnicamente inmortal. Esta acumulación está documentada en múltiples tejidos y especies en la literatura sobre biología del envejecimiento, con la carga de células senescentes aumentando progresivamente desde la mediana edad en adelante en la mayoría de los tejidos examinados.
La biología mitocondrial examinada en el artículo sobre mitocondrias se cruza con la acumulación de senescencia de dos maneras. Primero: las mitocondrias disfuncionales producen un ROS elevado, lo que provoca daño en el ADN, lo que promueve la inducción de la senescencia. El bucle de retroalimentación positiva del envejecimiento mitocondrial —disminución del control de calidad, aumento de la producción de ROS, aumento del daño del ADNmt— también es un bucle de retroalimentación positiva para la inducción de la senescencia en las células que albergan esas mitocondrias. Segundo: las propias células senescentes desarrollan una disfunción mitocondrial característica —masa mitocondrial elevada, producción elevada de ROS mitocondrial, mitofagia alterada— que tanto genera la energía necesaria para la producción de SASP como contribuye aún más al ambiente de estrés oxidativo del tejido envejecido. La disminución de NAD+ que afecta la actividad de las sirtuínas también contribuye a la mitofagia alterada que permite que las mitocondrias disfuncionales se acumulen en las células senescentes, cerrando otro bucle entre las vías moleculares del envejecimiento examinadas a lo largo de esta serie.
Senescencia en Tejido · Cuatro Contextos
Dónde la acumulación de células senescentes
tiene las consecuencias tisulares más documentadas.
La piel es uno de los tejidos mejor estudiados en cuanto a la acumulación de células senescentes, tanto por su accesibilidad para la biopsia como por las manifestaciones visuales del envejecimiento cutáneo que la hacen clínicamente relevante. Los fibroblastos dérmicos son las principales células productoras de colágeno de la dermis, y su senescencia —impulsada por la exposición a los rayos UV, el estrés oxidativo y el agotamiento replicativo a lo largo de una vida de renovación cutánea— da como resultado una transición funcional específica: reducción de la síntesis de colágeno combinada con una producción elevada de MMP. Un fibroblasto dérmico senescente produce menos colágeno tipo I y tipo III que un fibroblasto joven y, simultáneamente, produce más MMP-1, MMP-3 y otras colagenasas que degradan el colágeno que ya no produce. Este doble cambio —síntesis reducida, degradación aumentada— es un importante contribuyente celular al adelgazamiento de la dermis, la pérdida de integridad estructural de la piel y la formación de arrugas asociadas con el envejecimiento cutáneo. Las señales inflamatorias del SASP de los fibroblastos senescentes también impulsan la disfunción de los melanocitos y los cambios en la barrera epidérmica. Todos los estudios referenciados se realizaron de forma independiente y no involucraron productos específicos de Codeage.
Contexto: investigación sobre fibroblastos senescentes en el envejecimiento cutáneo · producción de MMP y recambio de colágeno en la dermis envejecida · senescencia inducida por UV y biología del fotoenvejecimiento
Los condrocitos del cartílago articular —las células responsables de mantener la matriz de colágeno tipo II y proteoglicanos del cartílago articular— se encuentran entre los más vulnerables a la acumulación de senescencia porque el cartílago es avascular y los condrocitos deben sobrevivir en un ambiente con poco oxígeno y estrés mecánico durante décadas. Los condrocitos senescentes en el cartílago envejecido muestran características típicas del SASP —producción elevada de IL-6, IL-8 y MMP— que crean un microambiente destructivo dentro de la matriz del cartílago. El condrocito senescente produce menos colágeno nuevo y agrecano (el proteoglicano principal que soporta carga del cartílago) mientras que simultáneamente secreta proteasas que degradan la matriz existente. Estudios histológicos publicados de cartílago envejecido y osteoartrítico han documentado marcadores de senescencia elevados —particularmente la expresión de p16 y la actividad de beta-galactosidasa— en condrocitos de cartílago envejecido y dañado en comparación con tejido joven. La conexión entre la senescencia de los condrocitos y la biología del envejecimiento articular examinada en el artículo sobre articulaciones es uno de los ejemplos más claros de cómo se cruzan la biología de la senescencia y la biología estructural del colágeno.
Contexto: condrocitos senescentes en el envejecimiento del cartílago · expresión de p16 en el cartílago envejecido · investigación sobre SASP y degradación del cartílago
Las células endoteliales vasculares —que recubren el interior de los vasos sanguíneos y regulan el tono vascular, la permeabilidad y la inflamación— acumulan senescencia con la edad y en los sitios de flujo alterado (flujo oscilatorio o turbulento que produce mayor estrés oxidativo). Las células endoteliales senescentes muestran una producción reducida de óxido nítrico (un vasodilatador), una expresión elevada de moléculas de adhesión que promueven el reclutamiento de células inmunes y un SASP que crea un microambiente vascular proinflamatorio. La senescencia de las células de músculo liso vascular contribuye a la rigidez arterial —un marcador cardiovascular de envejecimiento clínicamente significativo— a través de cambios impulsados por el SASP en las propiedades elásticas de la pared del vaso. Investigaciones publicadas han encontrado marcadores de senescencia elevados en el tejido vascular de adultos mayores en comparación con controles más jóvenes, y en placas ateroscleróticas en comparación con tejido vascular normal. La historia de la senescencia vascular se conecta directamente con la biología energética cardíaca de la serie de la creatina: la vasculatura coronaria que irriga el corazón depende de la función endotelial que se ve comprometida por la acumulación de senescencia en la pared del vaso.
Contexto: senescencia endotelial y envejecimiento vascular · rigidez arterial y senescencia de células de músculo liso · marcadores de senescencia en tejido aterosclerótico
El tejido adiposo, y en particular la fracción estromal vascular y los preadipocitos dentro de él, acumula células senescentes a una tasa desproporcionadamente alta con la edad y con el estrés metabólico. El SASP de las células senescentes del tejido adiposo se encuentra entre los más proinflamatorios documentados en todos los tipos de tejidos, con niveles elevados de IL-6, IL-8, MCP-1 y otras citocinas que impulsan tanto la disfunción local del tejido adiposo como la señalización inflamatoria sistémica. Investigaciones publicadas utilizando modelos de ratón transgénicos que permiten la eliminación selectiva de células senescentes —los sistemas INK-ATTAC y p16-3MR— encontraron que la eliminación de células senescentes del tejido adiposo de ratones envejecidos se asociaba con cambios medibles en la función adiposa y los marcadores metabólicos sistémicos. El tejido adiposo es también el sitio donde se acumulan los preadipocitos senescentes que expresan p16, que han sido los más estudiados en la investigación traslacional sobre la senescencia, lo que lo convierte en el tejido cuya población de células senescentes tiene la evidencia más directa de consecuencias funcionales a partir de experimentos de eliminación genética y farmacológica publicados.
Contexto: senescencia adiposa y envejecimiento metabólico · modelos transgénicos de eliminación de senescencia INK-ATTAC y p16-3MR · senescencia de preadipocitos e inflamación sistémica
Los Números de la Senescencia
Tres cifras que enmarcan
la biología de la acumulación de células senescentes.
~1%
Fracción estimada de células senescentes en el tejido de adultos jóvenes, que aumenta sustancialmente en el tejido envejecido
Cuantificar la carga de células senescentes en el tejido vivo es técnicamente desafiante, pero las estimaciones publicadas sugieren que las células senescentes constituyen una pequeña fracción del número total de células en el tejido adulto joven, típicamente menos del 1-2% en la mayoría de los tejidos estudiados. Con el envejecimiento, esta fracción aumenta, en algunos estudios, hasta el 15-20% de las células en tejidos particularmente afectados en individuos ancianos. El impacto biológico incluso de una pequeña fracción de células senescentes se amplifica por el SASP: una célula que secreta cientos de factores inflamatorios continuamente ejerce una influencia mucho más allá de su propia presencia física, afectando a las docenas o cientos de células dentro de su rango de señalización paracrina.
Fisetina
El flavonoide natural con la mayor evidencia publicada como compuesto senolítico en la investigación actual
La fisetina, un flavonoide polifenólico que se encuentra en frutas y verduras como las fresas, las manzanas y las cebollas, surgió de un cribado de 10 flavonoides realizado en 2018 por la Clínica Mayo como el senolítico más eficaz (compuesto que elimina células senescentes) del grupo en cultivos celulares y modelos de ratón. Estudios publicados han encontrado que la fisetina promueve selectivamente la apoptosis en células senescentes al dirigirse a las proteínas de la familia Bcl-2 pro-supervivencia que las células senescentes regulan al alza para resistir la muerte celular. Se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos que examinan la fisetina como senolítico, incluidos ensayos en la Clínica Mayo en adultos mayores, con datos preliminares publicados que documentan la seguridad y las primeras señales de cambios en los marcadores de senescencia celular.
2018
Año del primer ensayo clínico en humanos de una combinación de fármacos senolíticos, marcando la traducción de la biología de la senescencia a la investigación clínica
El primer ensayo clínico en humanos publicado de una combinación de fármacos senolíticos —dasatinib (un inhibidor de la tirosina quinasa utilizado en oncología) y quercetina (un flavonoide natural), la combinación "D+Q"— se publicó en 2018, marcando la traducción de la investigación senolítica en modelos de ratón a sujetos humanos. El ensayo examinó a pacientes con fibrosis pulmonar idiopática —una afección con una carga documentada de células senescentes pulmonares elevadas— y encontró que la administración intermitente de D+Q se asociaba con cambios medibles en los biomarcadores circulantes de senescencia y señales funcionales preliminares. Desde entonces, el campo ha avanzado en el examen de senolíticos en múltiples afecciones relacionadas con la edad, con docenas de ensayos clínicos registrados a partir de 2024.
III
Senolíticos, senomórficos,
y la dirección que ha tomado este campo de investigación.
El potencial traslacional de la biología de la senescencia se basa en una distinción entre dos enfoques farmacológicos que la literatura de investigación ahora distingue consistentemente. Los senolíticos son compuestos que eliminan selectivamente las células senescentes, explotando las vías de pro-supervivencia (principalmente miembros de la familia Bcl-2) que las células senescentes regulan al alza para resistir la apoptosis. Los senomórficos (también llamados senostáticos o inhibidores del SASP) no matan las células senescentes, sino que suprimen la producción o secreción del SASP, reduciendo la producción inflamatoria de las células senescentes existentes sin eliminarlas. Ambos enfoques tienen evidencia publicada en sistemas modelo; sus méritos relativos en contextos clínicos son objeto de investigación activa.
La investigación senolítica que ha recibido mayor atención implica compuestos de origen natural —principalmente flavonoides—, cuya selectividad por las células senescentes explota la vulnerabilidad específica creada por su elevada dependencia de Bcl-2. La quercetina —presente en cebollas, alcaparras y muchos otros alimentos vegetales— fue identificada en la detección temprana de la Clínica Mayo como senolítico y ha sido estudiada extensamente en la combinación D+Q, así como en combinación con fisetina y otros flavonoides. La fisetina, como se mencionó anteriormente, surgió de la misma detección como el flavonoide más activo de los probados. El Navitoclax —un inhibidor sintético de Bcl-2 desarrollado para oncología— es un senolítico más directo con actividad establecida de eliminación de células senescentes, pero con toxicidad limitante de la dosis (reducción de plaquetas) que restringe su utilidad como intervención antienvejecimiento. Los senolíticos flavonoides naturales son de interés específicamente porque su inhibición más modesta de Bcl-2 parece suficiente para la célula senescente dependiente de Bcl-2, mientras que las células no senescentes, que tienen menor dependencia de la señalización de supervivencia de Bcl-2, permanecen en gran parte inafectadas. Toda la investigación citada se realizó de forma independiente y no involucró productos específicos de Codeage.
El enfoque senomórfico —suprimir el SASP sin eliminar la célula senescente— se superpone sustancialmente con la literatura existente sobre compuestos para la longevidad. La rapamicina, que inhibe el mTOR (la vía de control de crecimiento y traducción examinada en el artículo sobre las vías de la longevidad), se encuentra entre los supresores de SASP más consistentemente documentados en la investigación publicada; la actividad de mTOR es necesaria para la traducción de muchos factores SASP, y su inhibición reduce sustancialmente la producción de SASP en sistemas de cultivo celular. Los precursores de NAD+ y los activadores de sirtuinas también tienen evidencia publicada de modulación de SASP: la activación de SIRT1 suprime el NF-κB, el principal motor transcripcional de muchos componentes de SASP, y se ha encontrado que la suplementación con NAD+ reduce los marcadores de SASP en varios estudios publicados de tejido envejecido. La convergencia entre la biología del NAD+ del artículo sobre las mitocondrias, la biología del mTOR del artículo sobre las vías de la longevidad y la biología de la senescencia de este artículo es uno de los aspectos más elegantes del panorama actual de la biología del envejecimiento; estas no son historias separadas, sino diferentes puntos de vista sobre la misma biología.
Las células senescentes fueron originalmente
una herramienta transitoria de reparación de tejidos.
Lo que hace el envejecimiento es hacerlas permanentes —
al afectar la eliminación inmunitaria
que se suponía debía eliminarlas.
Codeage · Longevidad Celular · Pilar 03
Formulaciones diseñadas en torno a
la investigación senolítica de flavonoides.
Formulaciones de fisetina y quercetina de Codeage, basadas en la investigación publicada sobre flavonoides senolíticos. Formuladas sin lácteos, soja o gluten. No transgénicas. Fabricadas en EE. UU. en una instalación con certificación cGMP con ingredientes globales.
Fisetina Liposomal — Longevidad Celular
Fisetina liposomal — el flavonoide con la mayor evidencia senolítica publicada del cribado de flavonoides de la Clínica Mayo, entregado mediante tecnología liposomal. No transgénico. Fabricado en EE. UU.
Únete al Código →NMNH+ Liposomal Platino — Quercetina Apigenina
NMNH junto con quercetina y apigenina — el flavonoide estudiado en investigación D+Q en una fórmula de longevidad celular. No transgénico. Fabricado en EE. UU.
Únete al Código →Codeage · El Código de Longevidad
Longevidad celular,
estructurada para el largo plazo.
El Código de Longevidad es un sistema diario de cuatro pilares — el Pilar 03 se refiere a la biología celular que describe este artículo.
Explora El Código de Longevidad →
